Pesquisadores mapearam o desenvolvimento do neocórtex humano, analisando a ativação genética e a organização celular desde a gestação até a adolescência. Eles identificaram um novo tipo de célula progenitora (Tri-IPC), que pode gerar diferentes tipos celulares e tem semelhanças com células de câncer cerebral. O estudo também relacionou genes ligados ao autismo com neurônios formados no segundo trimestre da gestação, oferecendo novas perspectivas sobre distúrbios neurológicos e o desenvolvimento do cérebro.
O desenvolvimento do neocórtex humano, a parte do cérebro responsável por funções como pensamento, memória e percepção sensorial, é um processo altamente complexo e coordenado.
Durante essa fase, células chamadas glias radiais atuam como "fábricas" que geram os neurônios excitatórios, que enviam sinais elétricos no cérebro. Esses neurônios são produzidos em uma sequência específica e depois migram para suas posições finais no neocórtex, onde formam camadas organizadas e conexões essenciais para o funcionamento do cérebro.
Ao mesmo tempo, outro tipo de neurônio, os neurônios inibitórios, que ajudam a equilibrar a atividade cerebral, se deslocam de outra região do cérebro para o córtex, onde se integram à rede neural.
No final do segundo trimestre da gestação, o cérebro entra em uma nova fase: em vez de produzir apenas neurônios, as células progenitoras começam a gerar astrócitos e oligodendrócitos, células que sustentam e protegem os neurônios.
Resumo gráfico das relações de linhagem celular no neocórtex humano no final do segundo trimestre.
Todo esse processo é controlado por mecanismos genéticos complexos, que determinam quais genes serão ativados ou desativados em cada fase do desenvolvimento. Apesar dos avanços científicos, ainda há muitas lacunas no entendimento de como esses mecanismos funcionam.
Nos últimos anos, novas tecnologias permitiram estudar com mais detalhes a diversidade celular e os processos moleculares do desenvolvimento cerebral. No entanto, muitos desses estudos analisaram separadamente os genes ativos e as mudanças na estrutura do DNA, sem integrar essas informações.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia em São Francisco conduziram um estudo aprofundado para preencher essa lacuna. Eles coletaram e analisaram amostras do neocórtex humano em diferentes idades, do primeiro trimestre da gestação até a adolescência, para entender melhor como as células cerebrais se formam e se organizam.
A equipe utilizou técnicas avançadas para mapear quais genes estavam ativos em cada célula e quais regiões do DNA estavam acessíveis para regulação genética. Além disso, fizeram uma análise espacial para entender como as células se comunicam entre si e se organizam dentro do cérebro.
Isso resultou na criação de um "atlas" detalhado do desenvolvimento do neocórtex, permitindo identificar padrões e trajetórias celulares ao longo do tempo.
Comunicação célula-célula no neocórtex humano em desenvolvimento. Análise transcriptômica espacial de seis amostras neocorticais. As células são codificadas por cores por tipos ou nichos aos quais pertencem.
Uma das descobertas mais importantes do estudo foi a identificação de um novo tipo de célula progenitora chamada Tri-IPC. Essa célula tem a capacidade de gerar três tipos diferentes de células: neurônios inibitórios, astrócitos e células precursoras de oligodendrócitos.
Além disso, os pesquisadores notaram que células de glioblastoma, um tipo agressivo de câncer cerebral, se comportam de maneira semelhante às Tri-IPCs.
Isso sugere que o câncer pode estar "sequestrando" processos naturais do desenvolvimento para crescer e se tornar mais diversificado.
Outra descoberta relevante foi a relação entre genes ligados ao autismo e os neurônios intratelencefálicos formados no segundo trimestre da gestação.
Ao combinar seus dados com estudos genéticos sobre o risco de doenças, os pesquisadores criaram um mapa que pode ajudar a entender melhor como certas condições neuropsiquiátricas, como o transtorno do espectro autista, podem estar relacionadas ao desenvolvimento do cérebro.
Esse estudo fornece uma visão mais detalhada sobre os processos celulares e genéticos envolvidos na formação do neocórtex humano, contribuindo para o avanço do conhecimento sobre distúrbios neurológicos e até mesmo sobre o câncer cerebral.
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Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex
Li Wang, Cheng Wang, Juan A. Moriano, Songcang Chen, Guolong Zuo, Arantxa Cebrián-Silla, Shaobo Zhang, Tanzila Mukhtar, Shaohui Wang, Mengyi Song, Lilian Gomes de Oliveira, Qiuli Bi, Jonathan J. Augustin, Xinxin Ge, Mercedes F. Paredes, Eric J. Huang, Arturo Alvarez-Buylla, Xin Duan, Jingjing Li and Arnold R. Kriegstein
Nature (2025). 08 January 2025
Abstract:
The development of the human neocortex is highly dynamic, involving complex cellular trajectories controlled by gene regulation1. Here we collected paired single-nucleus chromatin accessibility and transcriptome data from 38 human neocortical samples encompassing both the prefrontal cortex and the primary visual cortex. These samples span five main developmental stages, ranging from the first trimester to adolescence. In parallel, we performed spatial transcriptomic analysis on a subset of the samples to illustrate spatial organization and intercellular communication. This atlas enables us to catalogue cell-type-specific, age-specific and area-specific gene regulatory networks underlying neural differentiation. Moreover, combining single-cell profiling, progenitor purification and lineage-tracing experiments, we have untangled the complex lineage relationships among progenitor subtypes during the neurogenesis-to-gliogenesis transition. We identified a tripotential intermediate progenitor subtype—tripotential intermediate progenitor cells (Tri-IPCs)—that is responsible for the local production of GABAergic neurons, oligodendrocyte precursor cells and astrocytes. Notably, most glioblastoma cells resemble Tri-IPCs at the transcriptomic level, suggesting that cancer cells hijack developmental processes to enhance growth and heterogeneity. Furthermore, by integrating our atlas data with large-scale genome-wide association study data, we created a disease-risk map highlighting enriched risk associated with autism spectrum disorder in second-trimester intratelencephalic neurons. Our study sheds light on the molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex.
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