Descoberta Revolucionária: Como Ativar o Sistema Imunológico Para Combater o Alzheimer

Cientistas estudaram como o sistema imunológico pode ajudar a combater o Alzheimer, uma doença causada pelo acúmulo da proteína beta-amiloide (Aβ) no cérebro. Eles analisaram cérebros de pacientes tratados com vacinas experimentais e medicamentos que estimulam a remoção dessa proteína. Descobriram que certas células do sistema imunológico, chamadas microglias, ajudam a eliminar a Aβ e que genes como TREM2 e APOE desempenham um papel importante nesse processo.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pelo acúmulo de placas da proteína beta-amiloide (Aβ) no cérebro, o que contribui para a degeneração dos neurônios e a progressão da doença. 

Há quase 30 anos, pesquisadores tentam desenvolver tratamentos que ajudem a remover esse acúmulo de Aβ, e uma das principais estratégias envolve a imunização, ou seja, o uso do próprio sistema imunológico para atacar essas placas.

Existem dois tipos principais de imunização: ativa e passiva. A imunização ativa consiste em estimular o corpo do paciente a produzir seus próprios anticorpos contra a Aβ, enquanto a passiva envolve a administração direta desses anticorpos ao paciente. 

Ambas as abordagens mostraram potencial para reduzir os níveis de Aβ no cérebro, mas também podem causar efeitos colaterais inflamatórios. 

Os autores do estudo David Gate e Lynn van Olst examinam uma imagem de computador de um cérebro com doença de Alzheimer que foi tratado com imunização beta-amiloide. Crédito: Northwestern University

Para entender melhor como essas imunizações funcionam e como elas afetam as células do cérebro, especialmente a microglia (células do sistema imunológico responsáveis por eliminar resíduos no cérebro), pesquisadores realizaram um estudo detalhado.

Os pesquisadores da Northwestern University Feinberg School of Medicine, USA, analisaram cérebros de pacientes com Alzheimer que participaram de ensaios clínicos com imunização ativa e passiva. 

Eles compararam esses cérebros com os de pacientes com Alzheimer que não receberam imunização e também com cérebros de indivíduos sem doenças neurológicas. O objetivo era identificar como a microglia responde à imunização e quais genes estão envolvidos na remoção da Aβ.

Para analisar as mudanças no cérebro, os cientistas usaram tecnologias avançadas de biologia molecular, incluindo:

• Transcriptômica Espacial (ST): permite mapear quais genes estão sendo ativados em diferentes regiões do cérebro.

• Proteogenômica Espacial: combina informações sobre proteínas e genes para entender como as células do cérebro respondem ao tratamento.

• Sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq): possibilita analisar a atividade genética de células individuais no cérebro, ajudando a identificar diferenças entre os tipos celulares.

Uma máquina de transcriptômica espacial contém amostras de tecido cerebral no laboratório de David Gate em Chicago. Crédito: Northwestern University

Essas técnicas foram aplicadas em diferentes grupos de cérebros, incluindo os de pacientes que receberam a vacina experimental AN1792 (imunização ativa) e os que foram tratados com o medicamento lecanemab (imunização passiva).

Os pesquisadores identificaram diferentes padrões de ativação da microglia em cada tipo de imunização. Eles descobriram que a microglia nos cérebros imunizados mostrou padrões específicos de ativação associados à remoção da Aβ. Alem disso, dois genes, TREM2 e APOE, desempenham um papel fundamental na resposta da microglia e na eliminação da Aβ.

A ativação da sinalização do sistema complemento (um mecanismo do sistema imunológico) também contribui para a remoção da Aβ após a imunização.

Placas de beta amiloide marrom são visíveis no slide à esquerda, que contém uma amostra de tecido de um cérebro não tratado com doença de Alzheimer. Não há placas na amostra de tecido à direita, que é de um cérebro tratado. Crédito: Northwestern University.

Essas descobertas ajudam a entender melhor como o sistema imunológico responde aos tratamentos com imunização e quais fatores podem influenciar sua eficácia.

Ao identificar genes que regulam a remoção da Aβ, o estudo abre caminho para o desenvolvimento de novas terapias que potencializem esse processo, tornando as imunizações mais eficazes e reduzindo os efeitos colaterais.

Com esse avanço, os cientistas esperam que futuras imunoterapias para Alzheimer possam ser melhoradas, oferecendo novas esperanças para pacientes que sofrem com essa doença neurodegenerativa.

LEIA MAIS:

Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease

Lynn van Olst, Brooke Simonton, Alex J. Edwards, Anne V. Forsyth, Jake Boles, Pouya Jamshidi, Thomas Watson, Nate Shepard, Talia Krainc, Benney MR Argue, Ziyang Zhang, Joshua Kuruvilla, Lily Camp, Mengwei Li, Hang Xu, Jeanette L. Norman, Joshua Cahan, Robert Vassar, Jinmiao Chen, Rudolph J. Castellani, James AR Nicoll, Delphine Boche and David Gate

Nature Medicine. 6 March 2025

DOI: 10.1038/s41591-025-03574-1

Abstract: 

Alzheimer’s disease (AD) therapies utilizing amyloid-β (Aβ) immunization have shown potential in clinical trials. Yet, the mechanisms driving Aβ clearance in the immunized AD brain remain unclear. Here, we use spatial transcriptomics to explore the effects of both active and passive Aβ immunization in the AD brain. We compare actively immunized patients with AD with nonimmunized patients with AD and neurologically healthy controls, identifying distinct microglial states associated with Aβ clearance. Using high-resolution spatial transcriptomics alongside single-cell RNA sequencing, we delve deeper into the transcriptional pathways involved in Aβ removal after lecanemab treatment. We uncover spatially distinct microglial responses that vary by brain region. Our analysis reveals upregulation of the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) and apolipoprotein E (APOE) in microglia across immunization approaches, which correlate positively with antibody responses and Aβ removal. Furthermore, we show that complement signaling in brain myeloid cells contributes to Aβ clearance after immunization. These findings provide new insights into the transcriptional mechanisms orchestrating Aβ removal and shed light on the role of microglia in immune-mediated Aβ clearance. Importantly, our work uncovers potential molecular targets that could enhance Aβ-targeted immunotherapies, offering new avenues for developing more effective therapeutic strategies to combat AD.