Resumo:
David Healy, em 1993, compilou histórias de grandes descobertas na psiquiatria moderna, como os avanços nos antidepressivos e antipsicóticos, no livro The Psychopharmacologists. Essas entrevistas mostraram conquistas científicas e os limites de nossa compreensão do cérebro. Apesar do foco tradicional nos neurônios, estudos recentes revelam a importância das células gliais, especialmente astrócitos, na comunicação e saúde cerebral.
Em dezembro de 1993, na reunião anual do American College of Neuropsychopharmacology, o psiquiatra David Healy estava entediado. Então, ele decidiu tentar algo. Ele abordou vários psiquiatras e cientistas famosos e perguntou se eles estariam dispostos a falar sobre suas vidas e trabalhos.
As histórias eram incríveis: da descoberta do sistema monoamina, aos primeiros testes em humanos de inibidores de recaptação, a como os antipsicóticos evoluíram da misteriosa clorpromazina para antagonistas D2 altamente específicos.
Ele finalmente compilou essas entrevistas em uma série de 4 volumes intitulada The Psychopharmacologists. De muitas maneiras, essas histórias informam a identidade do psiquiatra moderno.
Mas elas também contêm uma verdade inquietante. Arvid Carlson, ganhador do Prêmio Nobel por seu trabalho sobre dopamina, questionou a hipótese da dopamina na esquizofrenia. Joseph Schildkraut, que popularizou a hipótese da monoamina na depressão, admitiu que se encolheu quando a depressão foi rotulada como uma mera deficiência bioquímica.
Enquanto The Psychopharmacologists destaca o progresso extraordinário dos últimos 70 anos, também é uma confissão que nossa compreensão da função e disfunção cerebral está longe de ser completa.
Uma história emergente remonta a mais de um século. Em 1873, Sigmund Freud, de 17 anos, tinha acabado de entrar na faculdade de medicina. Atraído por inovações em microscopia, Freud foi pioneiro em novas técnicas de coloração para caracterizar o sistema nervoso.
Ele pretendia continuar essa pesquisa, mas, devido ao antissemitismo generalizado, não conseguiu obter uma posição de professor na Universidade de Viena. Em vez disso, ele estudou hipnose e histeria com o neurologista Jean-Martin Charcot, e sua carreira tomou um rumo distinto. Felizmente, seu trabalho celular foi retomado por dois outros neuroanatomistas, Camillo Golgi e Santiago Ramón y Cajal.
Sigmund Freud
Ao desenvolver novos métodos de coloração, Golgi e Ramón y Cajal foram capazes de visualizar o cérebro com resolução sem precedentes. E, no entanto, eles chegaram a conclusões diferentes.
Golgi sugeriu que o que pareciam ser células distintas no cérebro estavam todas interconectadas por uma série de fibras, formando assim um único retículo; em contraste, Ramón y Cajal propôs que cada célula representava uma entidade discreta, um modelo que ele chamou de Doutrina do Neurônio.
De acordo com Ramón y Cajal, os axônios dos neurônios transmitem sinais para outros neurônios através de uma lacuna física, o que eventualmente se tornaria conhecido como sinapse.
Método de Golgi: Desenho (A) e imagens (B, C) do pes Hippocampi major (chifre de Amon) impregnado de Golgi do coelho. (A) O desenho é a Placa XIII de Golgi (1885), a tradução da legenda original da figura é fornecida por Bentivoglio e Swanson em Golgi et al. (2001). Na legenda da figura, Golgi observou as “diferentes formas apresentadas por essas células”. A parte inicial do “processo nervoso” (o axônio) é desenhada em vermelho, e Golgi observou na legenda que “deve ser considerado uma regra geral que esta parte se ramifica em numerosas fibrilas secundárias que se ramificam profusamente”. (B, C) Neurônios impregnados nos slides de Golgi, mostrando o que ele deveria ter visto. Barras de escala: 200 μm em (B), 50 μm em (C). Imagem: Frente. Neuroanat., Bentivoglio et al., Volume 13 - 2019 |
Como um testamento ao trabalho pioneiro de Golgi e Ramón y Cajal, eles dividiram o Prêmio Nobel em 1906. A Doutrina do Neurônio de Ramón y Cajal finalmente prevaleceu: o neurônio passou a ser considerado a unidade fundamental da função cerebral, e a sinapse como a unidade fundamental da comunicação cerebral.
Mas havia um problema com o modelo: ele ignorava amplamente mais da metade das células do cérebro. Supunha-se que essas células, conhecidas coletivamente como neuroglia (literalmente cola nervosa, do grego glia), tinham principalmente um papel estrutural, fornecendo um andaime de suporte para os neurônios. Mas outros suspeitavam que elas faziam mais.
A primeira tentativa de incorporar a glia em um modelo de sinalização cerebral foi feita por Carl Ludwig Schleich. Desde cedo, Schleich se interessou por religião e pretendia se tornar padre. Mas ele também se interessava por ciência.
Mesmo quando finalmente decidiu estudar medicina, ele permaneceu fascinado por questões existenciais básicas: o que é que nos torna quem somos? E como é que um grupo de células pode se unir para criar a complexidade da experiência humana?
Os modelos contemporâneos de função cerebral eram baseados inteiramente na excitação neuronal, mas Schleich percebeu que havia certos processos que não podiam ser explicados dessa forma.
Por exemplo, como é que os indivíduos podem ter um amplo campo de visão e focar seletivamente em um elemento? Tinha que haver uma maneira do cérebro inibir sinais. Schleich propôs que as células gliais incham e encolhem com base em seu "humor". Em um estado inchado, a célula pode isolar o neurônio e se inserir no espaço entre dois neurônios, bloqueando assim a sinalização elétrica.
A ideia de Schleich foi descartada por alguns de seus colegas, que a chamaram de mera "curiosidade" e "fruto da imaginação". A descoberta subsequente da transmissão química entre neurônios (com base na descrição de Otto Loewi de 1921 do efeito inibitório de Vagussstoff no coração) eliminou a necessidade de quaisquer células adicionais para explicar o funcionamento da sinapse.
Durante a maior parte do século XX, a pesquisa se concentrou no papel dos neurônios. Então, um conjunto de novas ferramentas, de indicadores fluorescentes sensíveis a íons à microscopia confocal, permitiu que os cientistas expandissem seu campo de visão.
Phil Haydon é um pesquisador líder que usou essas ferramentas para descrever as propriedades extraordinárias de uma célula gliana em forma de estrela, o astrócito.
Cada astrócito pode contatar até 100.000 sinapses. Além disso, eles têm a capacidade de detectar atividade em uma sinapse e passar o sinal para outras sinapses por meio do potencial de não ação, sinalização de cálcio.
Ele também demonstrou que os astrócitos liberam glutamato em terminais pré-sinápticos próximos para modular a liberação de neurotransmissores.
Dependendo da ação nos receptores mGlu pré-sinápticos ou receptores NMDA extrassinápticos, a astróglia pode deprimir ou aumentar a atividade na sinapse.
As descobertas de Haydon desafiaram mais de um século de dogma da neurociência.
Ele redefiniu a unidade funcional de comunicação no cérebro de um processo diádico para uma sinapse tripartida consistindo em 1) o terminal de um axônio, 2) o neurônio pós-sináptico e 3) o astrócito.
A duas mil milhas de distância do laboratório de Haydon em Iowa, Ben Barres estava em Stanford explorando um problema de pesquisa de longa data: os neurônios simplesmente não cresciam em cultura da mesma forma que crescem em cérebros.
Barres queria saber o porquê. Junto com seus colegas, ele desenvolveu uma técnica chamada immunopanning, por meio da qual eles podiam marcar seletivamente e isolar um tipo específico de célula.
Visão geral esquemática de imunopanning do protocolo para enriquecimento de células gliais humanas. Imagem: Nolle et al. Front. Cell. Neurosci., Volume 15 - 2021 |
Usando essa ferramenta, ele criou uma cultura de astrócitos puros, extraiu o meio e então adicionou esse líquido a uma cultura separada de neurônios puros (nesse caso, células ganglionares da retina).
Como ele suspeitava, os neurônios cultivados no meio condicionado por astrócitos tinham um número maior de sinapses e transmitiam informações de forma mais eficiente. Ele continuou mostrando que o ingrediente mágico era uma glicoproteína chamada trombospondina 1 (TSP1).
A TSP1 acabou sendo apenas a ponta do iceberg. Nos anos seguintes, os pesquisadores identificaram uma ampla gama de fatores de crescimento mediados por astrócitos, neurotransmissores e citocinas.
Um processo-chave pelo qual esses produtos químicos exercem sua influência é conhecido como astrogliose reativa: quando o cérebro é ferido (como por trauma), os astrócitos proliferam e liberam esses fatores para proteger os neurônios sobreviventes e eliminar os lesionados.
Eles também parecem desempenhar um papel crítico em doenças psiquiátricas. Por exemplo, quando a função dos astrócitos é comprometida (por exemplo, por sinalização de cálcio prejudicada ou entrada reduzida de glicocorticoides), os roedores desenvolvem comportamento semelhante ao depressivo.
Da mesma forma, estudos post-mortem em humanos com depressão encontraram densidades de astrócitos reduzidas e níveis reduzidos de transportadores de glutamato nessas células. Uma revisão recente resumiu as evidências que apoiam a disfunção astroglial na depressão.
É claro que há limitações tanto para modelos animais quanto para estudos post-mortem. O que está faltando é a capacidade de sondar a função dos astrócitos humanos.
Embora não haja uma maneira fácil de acessar o tecido cerebral vivo, inovações recentes oferecem uma abordagem inteligente. Agora é possível pegar uma célula da pele ou do sangue, reprogramá-la para um estado embrionário (uma célula-tronco pluripotente induzida [IPSC]) e então diferenciá-la em qualquer tipo de célula de interesse.
Cultura de neurônios dopaminérgicos derivados de iPSC humana. (A–D) Diferenciação de células progenitoras neurais derivadas de iPSC humana em neurônios dopaminérgicos do dia 0 ao 14 após a semeadura das células em placas de 96 poços a 3 × 104 células por poço. (A) dia 0 (B) dia 1, (C) dia 7, (D) dia 14. (E) Neurônios dopaminérgicos humanos (14 dias após a semeadura) corados com anti-beta III-tubulina (verde), um marcador de célula neuronal. (F) Anti-tirosina hidroxilase (vermelho), um marcador neuronal dopaminérgico. As células foram contracoradas com DAPI (azul). Barra de escala = 50 μm. Fonte: Ketamine Causes Mitochondrial Dysfunction in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons. DOI: 10.1371/journal.pone.0128445
Em um exemplo, uma equipe de pesquisadores do Instituto Salk recrutou indivíduos com e sem depressão e comparou a função de astrócitos derivados de IPSC. Eles descobriram que os astrócitos de indivíduos com depressão responderam de forma diferente ao cortisol, talvez conectando-se a anormalidades conhecidas no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Pesquisas semelhantes estão surgindo para esquizofrenia, transtorno bipolar e autismo. Não apenas os astrócitos de indivíduos com transtornos psiquiátricos têm características diferentes daqueles de participantes saudáveis do controle, mas também há diferenças com base em seus perfis clínicos.
Por exemplo, um estudo inscreveu indivíduos com esquizofrenia que responderam ou falharam em um teste com clozapina. Astrócitos de ambos os grupos tinham déficits em glutamato.
A parte legal é o que aconteceu depois: quando eles expuseram astrócitos à clozapina, os níveis de glutamato se normalizaram, mas apenas no grupo de respondedores clínicos.
Embora esse tipo de trabalho ainda esteja nas fases iniciais, a esperança é que ele acabe levando ao desenvolvimento de biomarcadores, novos tratamentos e outras abordagens de medicina de precisão.
Em retrospectiva, podemos ver que The Psychopharmacologists, a vanguarda da psiquiatria do final do século XX, estava perdendo uma grande parte da história. Ainda é possível encontrar pesquisas sobre serotonina e norepinefrina na Biological Psychiatry, mas ela está cercada por outros artigos sobre o papel da astroglia, glutamato e o eixo intestino-cérebro.
Os ensaios clínicos de medicamentos ficam ao lado de estudos sobre neuromodulação, seja por meio de ferramentas intervencionistas comuns, como estimulação magnética transcraniana repetitiva ou estimulação transcraniana por corrente contínua, ou por meio de intervenções psicossociais, como exercícios, que também modulam circuitos neurais.
Quando os pesquisadores de hoje forem entrevistados para a próxima iteração desta série, o campo estará pronto para uma nova identidade e o livro estará pronto para um novo nome: The Clinical Neuroscientists.
LEIA MAIS:
Under the Microscope: Nerve Glue and the Evolution of Psychiatric Neuroscience
Sukumar Vijayaraghavana, David A. Rossb, and Andrew M. Novickc
Biological Psychiatry, Volume 96, Issue 9E11-E13, November 01, 2024
DOI: 10.1016/j.biopsych.2024.08.017
Comments