
Nesse estudo pesquisadores desenvolveram um novo método inovador chamado Genetic Progression Score (GPS) para prever como doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, podem evoluir a partir de suas fases iniciais, antes que os sintomas completos apareçam. O GPS não apenas superou outros métodos em termos de precisão, mas também forneceu informações mais relevantes sobre as causas subjacentes dessas doenças.
Doenças autoimunes frequentemente apresentam uma fase pré-clínica, na qual os primeiros sinais, como a presença de auto-anticorpos, aparecem antes do desenvolvimento completo da doença.
Por exemplo, em pacientes com artrite reumatoide (AR), autoanticorpos como anticorpos antiproteína citrulinada e fator reumatoide (FR) podem ser detectados até cinco anos antes dos sintomas clínicos.
Sintomas como dor e inchaço nas articulações são também observados durante esta fase inicial. De forma semelhante, indivíduos que evoluem para lúpus eritematoso sistêmico (LES) podem apresentar anticorpos antinucleares (ANA) e outros, como antifosfolipídeos, anti-Ro e anti-La, durante a fase pré-clínica.
Várias doenças autoimunes podem afetar o cérebro, causando uma ampla gama de sintomas neurológicos. A esclerose múltipla ataca a mielina, levando a fadiga, problemas de visão e dificuldades motoras.
A neuromielite óptica afeta o nervo óptico e a medula espinhal, causando perda de visão e fraqueza. O lúpus pode provocar cefaleias, convulsões e problemas cognitivos. A síndrome de Guillain-Barré causa fraqueza muscular progressiva e, em casos graves, problemas respiratórios.
Encefalite autoimune e encefalopatia de Hashimoto podem levar a convulsões, alterações de personalidade e dificuldades cognitivas. A síndrome antifosfolipídica pode causar coágulos no cérebro, resultando em AVCs e perda de memória. Tratamentos incluem imunossupressores, corticosteroides e cuidados sintomáticos.

Nem todos os indivíduos com sinais pré-clínicos progredirão para o quadro completo da doença, alguns permanecerão em uma fase estável ou remitirão sem desenvolver sintomas significativos.
Assim, identificar biomarcadores que possam prever a progressão da doença desde a fase pré-clínica é essencial para intervenções precoces, que podem reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
Biobancos que utilizam registros eletrônicos de saúde (EHR) oferecem uma base de dados rica em informações genéticas, testes laboratoriais e diagnósticos clínicos, sendo úteis para identificar indivíduos em risco de progressão.
A genética da linha germinativa, por ser constante ao longo da vida, oferece um recurso valioso para o diagnóstico precoce. Estudos anteriores demonstram que a combinação de pontuações de risco genético (PRS) para o lúpus eritematoso sistêmico com testes de autoanticorpos, como ANA e anti-dsDNA, melhora a precisão do diagnóstico e ajuda a estratificar pacientes quanto ao risco de progressão da doença.
A progressão de doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico, pode ser influenciada por fatores genéticos que também são estudados em análises comparando pessoas com e sem a doença, conhecidas como estudos caso-controle.
No entanto, as pontuações de risco genético, que são cálculos baseados nesses estudos para prever a probabilidade de alguém desenvolver a doença, podem não ser precisas o suficiente para prever se uma pessoa que está na fase inicial (pré-clínica) da doença vai realmente progredir para a forma completa.
Para melhorar essa previsão, pesquisadores sugerem o uso de dados de biobancos que contêm informações de registros de saúde eletrônicos, combinados com os grandes estudos caso-controle.
Os biobancos têm menos casos de doença e menos dados de pessoas em estágio pré-clínico, o que pode limitar a precisão das previsões feitas apenas com esses dados.
No entanto, quando esses dados são combinados com os maiores e mais detalhados estudos caso-controle, a precisão na previsão de quem vai progredir para a forma completa da doença pode melhorar significativamente.

Existem vários métodos para fazer essa combinação de dados, incluindo a meta-análise de características cruzadas, que busca estimativas mais precisas dos efeitos genéticos; a aprendizagem de transferência, que ajusta modelos baseados em estudos caso-controle para prever melhor a progressão da doença; e combinações ponderadas de diferentes modelos de risco genético.
Embora todos esses métodos sejam promissores, eles enfrentam desafios, como não serem flexíveis o suficiente para lidar com diferentes padrões genéticos ou não funcionarem bem em certos cenários ao integrar dados de estudos caso-controle com biobancos.
Pesquisadores da Universidade Penn State criaram um método inovador chamado Pontuação de Progressão Genética (GPS) para prever como doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, podem evoluir a partir de suas fases iniciais, antes que os sintomas completos apareçam.
Esse método combina dados genéticos relacionados a características de controle de casos (ou seja, comparações entre pessoas com e sem a doença) com uma técnica especial que ajusta os cálculos para melhorar a precisão da previsão. Isso significa que o GPS pode considerar tanto as semelhanças quanto as diferenças genéticas entre quem já tem a doença e quem está apenas na fase pré-clínica.

Os testes e simulações do GPS mostraram que ele é mais preciso ou tão preciso quanto outros métodos usados atualmente.
Ele se destaca especialmente em situações onde há pouca semelhança genética entre os casos de controle e os indivíduos em estágio inicial da doença, ou quando há poucos dados disponíveis nos biobancos.
Em aplicações práticas, como nos estudos feitos no biobanco da Universidade Vanderbilt, o GPS demonstrou ser eficaz em prever se pessoas com sinais iniciais de artrite reumatoide ou lúpus progredirão para formas mais graves da doença. Isso foi validado por outro grande biobanco, chamado All of Us.
O GPS não apenas superou outros métodos em termos de precisão, mas também forneceu informações mais relevantes sobre as causas subjacentes dessas doenças.
Pessoas que apresentam altas pontuações no GPS têm um risco significativamente maior de ver suas condições se agravarem e, portanto, podem ser monitoradas mais de perto ou receber tratamentos antecipados para evitar complicações.
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Integrating electronic health records and GWAS summary statistics to predict the progression of autoimmune diseases from preclinical stages
Chen Wang, Havell Markus, Avantika R. Diwadkar, Chachrit Khunsriraksakul, Laura Carrel, Bingshan Li, Xue Zhong, Xingyan Wang, Xiaowei Zhan, Galen T. Foulke, Nancy J. Olsen, Dajiang J. Liu & Bibo Jiang
Nature Communications, volume 16, Article number: 180 (2025)
Abstract:
Autoimmune diseases often exhibit a preclinical stage before diagnosis. Electronic health record (EHR) based-biobanks contain genetic data and diagnostic information, which can identify preclinical individuals at risk for progression. Biobanks typically have small numbers of cases, which are not sufficient to construct accurate polygenic risk scores (PRS). Importantly, progression and case-control phenotypes may have shared genetic basis, which we can exploit to improve prediction accuracy. We propose a novel method Genetic Progression Score (GPS) that integrates biobank and case-control study to predict the disease progression risk. Via penalized regression, GPS incorporates PRS weights for case-control studies as prior and forces model parameters to be similar to the prior if the prior improves prediction accuracy. In simulations, GPS consistently yields better prediction accuracy than alternative strategies relying on biobank or case-control samples only and those combining biobank and case-control samples. The improvement is particularly evident when biobank sample is smaller or the genetic correlation is lower. We derive PRS for the progression from preclinical rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in the BioVU biobank and validate them in All of Us. For both diseases, GPS achieves the highest prediction and the resulting PRS yields the strongest correlation with progression prevalence.
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