Resumo:
Pesquisadores investigaram como os psicodélicos podem tratar transtornos neuropsiquiátricos, identificando os neurônios ativados por essas substâncias no córtex pré-frontal medial (mPFC) de camundongos. Após administrar o psicodélico DOI, observaram redução na ansiedade medida por testes comportamentais.
Psicodélicos, como LSD, psilocibina e 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI), estão emergindo como opções promissoras para tratar transtornos neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade, devido à sua capacidade de modular redes neurais.
Estudos sugerem que essas substâncias atuam nos receptores de serotonina, especialmente o 5-HT2A, promovendo a plasticidade cerebral e a reorganização de circuitos no córtex pré-frontal, região associada à regulação emocional e tomada de decisões.
Esses efeitos não apenas reduzem comportamentos ansiosos em modelos animais, como também têm demonstrado eficácia em humanos, mesmo semanas após uma única dose. Além disso, os psicodélicos ativam neurônios específicos de redes corticais, permitindo intervenções mais direcionadas.
Pesquisadores estão desvendando como psicodélicos, frequentemente vistos como alternativas promissoras para tratar transtornos neuropsiquiátricos, influenciam comportamentos adaptativos por meio de mecanismos neurais específicos.
Embora o impacto terapêutico seja evidente, os processos biológicos subjacentes permanecem pouco compreendidos.
Para investigar isso, uma equipe de cientistas, do departamento de neurologia da University of California, usou uma abordagem inovadora que combina técnicas genéticas e optogenéticas para identificar e manipular os neurônios ativados por psicodélicos no córtex pré-frontal medial (mPFC) de camundongos.
Os pesquisadores aplicaram o psicodélico 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI) e observaram os efeitos em modelos de ansiedade em camundongos, utilizando dois testes principais:
Labirinto em Cruz Elevado
Um teste que avalia ansiedade com base no comportamento exploratório. Camundongos ansiosos evitam os braços abertos do labirinto, preferindo os braços fechados e protegidos.
Teste de Enterrar Bolinhas de Gude
Aqui, camundongos ansiosos exibem comportamento compulsivo ao enterrar bolinhas repetidamente.
Após a administração do DOI, os camundongos apresentaram um aumento significativo no tempo passado nos braços abertos e uma redução no comportamento de enterramento compulsivo, indicando um efeito ansiolítico.
Curiosamente, esses benefícios persistiram por horas após a dose, mesmo quando os efeitos alucinógenos (medidos por espasmos de cabeça) já haviam desaparecido.
Para entender quais neurônios estavam envolvidos nesses efeitos, a equipe utilizou um método chamado scFLARE2, que permite marcar geneticamente células cerebrais ativadas pelo DOI com fluorescência.
Com esse mapa neuronal, usaram optogenética para reativar esses neurônios posteriormente, verificando que era possível induzir novamente os efeitos ansiolíticos, mesmo sem a administração contínua do psicodélico.
Como os psicodélicos ativam os neuronios. Dendritos (verde) ramificam-se de um neurônio de rato em uma placa de cultura de células após exposição à ibogaína, um psicodélico. Duas proteínas no citoesqueleto do neurônio são rotuladas em azul e magenta. Crédito da imagem: Andras Domokos (Olson Lab, University of California, Davis, Califórnia).
Esse avanço demonstra que as células ativadas pelo DOI são cruciais para os efeitos ansiolíticos e que sua reativação isolada pode reproduzir esses benefícios sem gerar efeitos colaterais como alucinações.
Com sequenciamento de RNA de núcleo único, os pesquisadores perfilaram geneticamente os neurônios ativados pelo DOI, identificando nove tipos distintos de células no mPFC, sendo que três deles demonstraram alta ativação.
Isso incluiu, mas não se limitou, aos neurônios que expressam receptores 5-hidroxitriptamina 2A, conhecidos por mediar a resposta aos psicodélicos.
Ao manipular essas células geneticamente marcadas, a equipe mostrou que é possível dissociar os efeitos terapêuticos (como redução da ansiedade) dos efeitos psicodélicos (como alucinações).
Essa descoberta é um marco no entendimento dos mecanismos celulares que fundamentam os estados comportamentais induzidos por psicodélicos.
Neurones ativados por psicodélicos. https://www.nature.com/articles/s41592-024-02375-7
Os resultados fornecem insights críticos sobre como os psicodélicos podem ser refinados para tratar condições como ansiedade e depressão, mantendo seus benefícios terapêuticos enquanto minimizam os efeitos indesejados.
Essa abordagem inovadora também sugere novas estratégias para o desenvolvimento de terapias neuropsiquiátricas baseadas em circuitos cerebrais, abrindo caminho para tratamentos mais direcionados e eficazes.
Este trabalho oferece um avanço significativo no campo da neurociência, ao conectar a ação de drogas psicodélicas com redes neurais específicas, tornando-se um passo importante para uma medicina personalizada em saúde mental.
LEIA MAIS:
Isolation of psychedelic-responsive neurons underlying anxiolytic behavioral states
J. MUIR , S. LIN , IK AARRESTAD , HR DANIELS, J MA, L TIAN, DE OLSON, and CK KIM
SCIENCE, 14 Nov 2024. Vol 386, Issue 6723. pp. 802-810
Abstract:
Psychedelics hold promise as alternate treatments for neuropsychiatric disorders. However, the neural mechanisms by which they drive adaptive behavioral effects remain unclear. We isolated the specific neurons modulated by a psychedelic to determine their role in driving behavior. Using a light- and calcium-dependent activity integrator, we genetically tagged psychedelic-responsive neurons in the medial prefrontal cortex (mPFC) of mice. Single-nucleus RNA sequencing revealed that the psychedelic drove network-level activation of multiple cell types beyond just those expressing 5-hydroxytryptamine 2A receptors. We labeled psychedelic-responsive mPFC neurons with an excitatory channelrhodopsin to enable their targeted manipulation. We found that reactivation of these cells recapitulated the anxiolytic effects of the psychedelic without driving its hallucinogenic-like effects. These findings reveal essential insight into the cell-type–specific mechanisms underlying psychedelic-induced behavioral states.
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