Resumo:
Experimentos com culturas de redes neuronais e camundongos mostraram que, mesmo com o bloqueio dos NMDARs, a atividade global das redes neuronais se mantém, mas em um novo ponto de equilíbrio. Essas descobertas esclarecem o papel único dos NMDARs na modulação de redes neurais e podem ajudar a entender doenças neurológicas como epilepsia e esquizofrenia.
O cérebro humano é uma máquina extraordinariamente complexa, onde bilhões de neurônios trabalham juntos em redes para processar informações e manter funções essenciais.
Uma das características mais fascinantes dessas redes neuronais é a sua estabilidade dinâmica: a capacidade de adaptar-se a mudanças, mantendo padrões de atividade coerentes e funcionais.
Assim como nosso corpo mantém a temperatura constante, os neurônios possuem mecanismos de regulação homeostática que garantem que suas atividades se mantenham dentro de limites saudáveis. Isso é crucial porque, se os neurônios forem muito ativos ou muito inativos, podem surgir problemas como convulsões ou perda de função.
Um dos processos principais dessa regulação é conhecido como homeostase da taxa de disparo (FRH). Ele atua para ajustar a frequência com que os neurônios disparam impulsos elétricos (ou picos). Esse ajuste pode levar minutos, horas ou até dias para estabilizar a atividade em torno de um "ponto de equilíbrio".
Para entender como essa regulação funciona, os cientistas investigam o papel de moléculas específicas nos neurônios. Um dos principais alvos dessa pesquisa são os receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs).
Esses receptores são como "portões" que permitem a entrada de cálcio nos neurônios, desencadeando mudanças que ajudam os neurônios a se adaptar a novos estímulos ou aprender novas informações.
Os NMDARs são particularmente interessantes porque, além de participarem da aprendizagem e memória, também parecem desempenhar um papel na regulação homeostática das taxas de disparo. No entanto, estudos anteriores apresentaram resultados conflitantes sobre como esses receptores influenciam esse equilíbrio.
Pesquisadores da Universidade de Tel Aviv desenvolveram uma série de experimentos inovadores para entender melhor essa questão.
Os cientistas usaram culturas de redes neuronais retiradas do hipocampo, uma região do cérebro crucial para a memória e aprendizagem. Nessas redes, eles monitoraram a atividade dos neurônios usando técnicas que permitem observar disparos elétricos em tempo real.
Cultivo de neurônios hipocampais. Imagem: Stefanie Kaech & Gary Banker. Nature Protocols, volume 1, pages 2406–2415 (2006).
Para entender o papel dos NMDARs, eles usaram substâncias químicas que bloqueiam esses receptores. Isso permitiu ver o que acontece quando os neurônios não conseguem usar esses "portões de cálcio”. Eles observaram como a atividade elétrica dos neurônios mudava ao longo do tempo.
O objetivo era testar se, mesmo com o bloqueio dos NMDARs, os neurônios conseguiam ajustar suas taxas de disparo e manter o funcionamento geral da rede. Eles analisaram parâmetros como a proporção entre excitação e inibição (equilíbrio crucial para evitar problemas como hiperatividade ou paralisia).
Para verificar se os resultados se aplicavam a cérebros inteiros e não apenas às culturas, eles usaram camundongos. Nos camundongos, o bloqueio contínuo dos NMDARs no hipocampo foi realizado enquanto eles estavam acordados e em comportamento normal.
Os resultados foram surpreendentes e esclareceram várias dúvidas anteriores. Mesmo com o bloqueio dos NMDARs, as redes neuronais conseguiam ajustar suas taxas de disparo em um novo ponto de equilíbrio. Isso sugere que outros mecanismos compensatórios entram em ação quando os NMDARs estão indisponíveis.
As redes mantiveram sua funcionalidade geral, mostrando que a homeostase é mais robusta do que se pensava anteriormente.
Embora outros mecanismos possam compensar sua ausência, os NMDARs desempenham um papel único na modulação do "ponto de ajuste" da rede. Ou seja, eles ajudam a determinar o nível ideal de atividade para que o cérebro funcione de forma eficiente.
Estudos anteriores que não encontraram mudanças significativas após o bloqueio de NMDARs provavelmente não observaram mudanças no nível da rede, mas apenas em neurônios individuais.
Essas descobertas têm implicações importantes para a compreensão de doenças neurológicas e psiquiátricas. Distúrbios como epilepsia ou esquizofrenia podem estar relacionados a falhas nesses mecanismos de ajuste. Além disso, o estudo expande nosso entendimento sobre como o cérebro mantém um equilíbrio tão delicado entre plasticidade (capacidade de mudar) e estabilidade (manter funções).
Ao mostrar que os NMDARs não são apenas mediadores de aprendizagem, mas também reguladores fundamentais da atividade populacional, os cientistas abriram novas portas para intervenções terapêuticas em condições onde esse equilíbrio é perturbado.
LEIA MAIS:
NMDA receptors regulate the firing rate set point of hippocampal circuits without altering single-cell dynamics
Antonella Ruggiero, Leore R. Heim, Lee Susman, Dema Hreaky, Ilana Shapira, Maxim Katsenelson, Kobi Rosenblum, and Inna Slutsky
Neuron. November 07, 2024
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.10.014
Abstract:
Understanding how neuronal circuits stabilize their activity is a fundamental yet poorly understood aspect of neuroscience. Here, we show that hippocampal network properties, such as firing rate distribution and dimensionality, are actively regulated, despite perturbations and single-cell drift. Continuous inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) ex vivo lowers the excitation/inhibition ratio and network firing rates while preserving resilience to perturbations. This establishes a new network firing rate set point via NMDAR-eEF2K signaling pathway. NMDARs’ capacity to modulate and stabilize network firing is mediated by excitatory synapses and the intrinsic excitability of parvalbumin-positive neurons, respectively. In behaving mice, continuous NMDAR blockade in CA1 reduces network firing without altering single-neuron drift or triggering a compensatory response. These findings expand NMDAR function beyond their canonical role in synaptic plasticity and raise the possibility that some NMDAR-dependent behavioral effects are mediated by their unique regulation of population activity set points.
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