Resumo:
Um estudo inovador publicado na Nature mostrou como a dopamina (DA) e a serotonina (5HT) interagem no cérebro para moldar o aprendizado associativo e o comportamento. Os pesquisadores desenvolveram um modelo de camundongo que permitiu observar simultaneamente a atividade dessas moléculas no nucleus accumbens, uma área crucial para o processamento de recompensas.
Os neuromoduladores dopamina (DA) e serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) desempenham papéis essenciais no aprendizado associativo, que é o processo de formar conexões entre estímulos e respostas.
Embora se saiba que esses dois sistemas químicos são cruciais para moldar comportamentos e emoções, ainda havia muitas dúvidas sobre como exatamente eles interagem no cérebro.
Pesquisadores há muito sabem que tanto a dopamina quanto a serotonina influenciam o aprendizado e o humor, mas entender como essas moléculas interagem no mesmo cérebro para moldar comportamentos sempre foi um desafio técnico. A dificuldade residia em acessar e manipular geneticamente ambos os sistemas neuromoduladores simultaneamente em um único organismo.
Um estudo inovador do Instituto de Neurociências Wu Tsai de Stanford, publicado na Nature em novembro de 2024, traz novos esclarecimentos sobre essa interação. Ele mostra que a dopamina e a serotonina trabalham tanto em colaboração quanto em oposição para moldar o aprendizado e o reforço comportamental.
O objetivo principal do estudo foi criar um modelo que permitisse observar as ações de DA e 5HT no mesmo cérebro e explorar como essas moléculas influenciam a formação de novas associações no aprendizado.
Para responder a essas perguntas, os pesquisadores desenvolveram um modelo de camundongo altamente especializado, no qual foi possível acessar geneticamente os neurônios produtores de dopamina e serotonina. Esse modelo foi fundamental para permitir o controle e a observação simultânea dos dois sistemas neuromoduladores.
O rastreamento anterógrado foi usado para identificar os locais do cérebro onde os sinais de dopamina e serotonina convergem. Esse método envolve a marcação de neurônios para rastrear os caminhos que seus sinais seguem.
A equipe descobriu que o nucleus accumbens (NAc), uma região conhecida por regular recompensas e tomada de decisões, é um ponto crucial de integração dos sinais DA e 5HT.
Vias centrais de serotonina e dopamina. Imagem: Alejandro Campos et al. Brain Sciences 12(4): 431
Os pesquisadores registraram a atividade dos axônios de dopamina e serotonina no nucleus accumbens usando sensores geneticamente codificados. Esses sensores permitem medir as mudanças nos níveis dessas moléculas em tempo real, enquanto os camundongos realizavam tarefas comportamentais.
A descoberta chave se deu quando os camundongos recebiam recompensas, os níveis de dopamina aumentavam no NAc, enquanto os níveis de serotonina diminuíam, sugerindo que essas moléculas têm efeitos opostos no processamento de recompensas.
Para testar o papel de cada molécula no aprendizado e no reforço, os cientistas usaram optogenética, uma técnica que usa luz para ativar ou inibir neurônios específicos.
Optogenética: moléculas que permitem o controle neural pela luz. Fonte: Synthetic Neurobiology Group
Quando os pesquisadores enfraqueceram apenas os sinais de dopamina ou serotonina, os camundongos apresentaram déficits leves em uma tarefa de aprendizado baseada em recompensas.
No entanto, quando ambos os sinais foram reduzidos ao mesmo tempo, o aprendizado e o reforço foram profundamente prejudicados.
Os cientistas também usaram optogenética para simular artificialmente os padrões de ativação de dopamina e serotonina. Essa combinação foi suficiente para impulsionar a formação de novas associações no aprendizado, mais eficazmente do que qualquer um dos sinais isolados.
Os resultados mostram que dopamina e serotonina agem de maneira oposta para moldar o comportamento:
Dopamina: Amplifica a sensação de recompensa e facilita o aprendizado associativo.
Serotonina: Modula e equilibra os efeitos da dopamina, atuando como uma espécie de "freio" em situações de reforço.
Essa interação "de oposição" no nucleus accumbens é essencial para ajustar a intensidade do aprendizado e evitar respostas extremas ou inadequadas a estímulos.
Este estudo é pioneiro em revelar como os sistemas de dopamina e serotonina interagem para moldar comportamentos complexos. Ele demonstra que essas moléculas não trabalham isoladamente, mas sim em uma interação dinâmica que controla a formação de associações e o reforço comportamental.
Essa descoberta pode ter implicações importantes para entender e tratar transtornos relacionados a desregulações nesses sistemas, como depressão, ansiedade e dependência.
LEIA MAIS:
Opponent control of reinforcement by striatal dopamine and serotonin
Daniel F. Cardozo Pinto, Matthew B. Pomrenze, Michaela Y. Guo, Gavin C. Touponse, Allen P. F. Chen, Brandon S. Bentzley, Neir Eshel and Robert C. Malenka
Nature. 25 November 2024.
Abstract:
The neuromodulators dopamine (DA) and serotonin (5-hydroxytryptamine; 5HT) powerfully regulate associative learning1–8. Similarities in the activity and connectivity of these neuromodulatory systems have inspired competing models of how DA and 5HT interact to drive the formation of new associations9–14. However, these hypotheses have not been tested directly because it has not been possible to interrogate and manipulate multiple neuromodulatory systems in a single subject. Here, we establish a mouse model enabling simultaneous genetic access to the brain’s DA and 5HT neurons. Anterograde tracing revealed the nucleus accumbens (NAc) to be a putative hotspot for the integration of convergent DA and 5HT signals. Simultaneous recording of DA and 5HT axon activity, together with genetically encoded DA and 5HT sensor recordings, revealed that rewards increase DA signaling and decrease 5HT signaling in the NAc. Optogenetically dampening DA or 5HT reward responses individually produced modest behavioral deficits in an appetitive conditioning task, while blunting both signals together profoundly disrupted learning and reinforcement. Optogenetically reproducing DA and 5HT reward responses together was sufficient to drive acquisition of new associations and supported reinforcement more potently than either manipulation alone. Together, these results demonstrate that striatal DA and 5HT signals shape learning by exerting opponent control of reinforcement.
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