Resumo:
A instabilidade cromossômica, associada a cânceres agressivos, ocorre devido à formação de micronúcleos frágeis, que se rompem e liberam DNA no citosol, promovendo mutações, inflamação e resistência a terapias. Pesquisas também associam a exposição à cannabis ao aumento de ROS, disfunção mitocondrial e formação de micronúcleos, resultando em riscos de câncer, envelhecimento precoce e anomalias congênitas, com impactos transgeracionais que destacam a necessidade de cautela na legalização.
A instabilidade cromossômica é uma característica frequentemente associada aos cânceres mais agressivos. Essa condição é marcada pela presença de estruturas chamadas micronúcleos, que são fragmentos de DNA formados por cromossomos inteiros ou partes de cromossomos isolados do núcleo principal da célula.
Esses micronúcleos são frágeis, com membranas propensas a se romper, expondo o conteúdo genético ao interior da célula (o citosol).
Quando as membranas dos micronúcleos se rompem, ocorrem eventos críticos que impulsionam o avanço do câncer. O DNA liberado no citosol pode sofrer alterações graves, incluindo rearranjos genéticos (chamados cromotripsia) e mudanças epigenéticas (modificações na forma como os genes são ativados ou desativados).
Celula animal e suas organelas. RUSSELL KIGHTLEY/SCIENCE SOURCE
Essas alterações tornam os tumores mais diversos, resistentes a terapias e capazes de se espalhar (metástase). Além disso, a ruptura dos micronúcleos ativa sinais inflamatórios que modificam o ambiente ao redor do tumor, facilitando ainda mais o avanço da doença.
No entanto, os mecanismos precisos por trás do colapso dos micronúcleos ainda não são totalmente compreendidos.
Uma descoberta importante recente foi feita por cientistas do Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Eles investigaram por que os micronúcleos têm membranas tão frágeis em comparação ao núcleo principal da célula.
Descobriram que várias características únicas dos micronúcleos contribuem para sua instabilidade. Eles são de 5 a 20 vezes menores que o núcleo principal, o que pode dificultar a manutenção de uma estrutura robusta.
Também têm menos lâmina B1, uma proteína estrutural essencial, e apresentam funções anormais em seus poros nucleares, que são "portas" reguladoras de troca de materiais. Por fim, uma vez rompida, a membrana do micronúcleo raramente é reparada, o que agrava os danos.
O estudo revelou que a interação entre os micronúcleos e as mitocôndrias (estruturas celulares que produzem energia) desempenha um papel crítico nessa ruptura.
Esse processo é mediado por espécies reativas de oxigênio (ROS, sigla em inglês), moléculas altamente reativas geradas pelas mitocôndrias. As ROS oxidam componentes do micronúcleo, danificando proteínas e promovendo o colapso da membrana.
Os pesquisadores identificaram que níveis elevados de ROS interferem em um sistema de reparo chamado ESCRT-III, que ajuda a manter a integridade das membranas celulares. As ROS acumulam no micronúcleo uma proteína chamada CHMP7, parte do ESCRT-III.
Essa proteína, em condições normais, deveria ser exportada, mas as ROS bloqueiam sua saída, causando uma ligação aberrante com outra proteína, a LEMD2, localizada no envelope nuclear interno. Essa interação patológica provoca deformações na membrana, resultando em sua ruptura.
Além disso, as ROS recrutam uma proteína chamada p62, que degrada outros componentes do ESCRT-III, eliminando qualquer chance de reparo subsequente. Esses processos culminam em danos genéticos massivos, promovendo a evolução do tumor.
O estudo também mostrou que as regiões de tumores humanas com níveis mais altos de ROS, como as que sofrem hipóxia (baixa oxigenação), apresentam taxas maiores de ruptura de micronúcleos e alterações genéticas complexas.
Pesquisas complementares realizadas na University of Western Australia exploraram outro fator relevante para a formação de micronúcleos: a disfunção mitocondrial induzida pelo uso de cannabis.
Mitocondrias
Estudos apontam que os canabinoides podem causar estresse oxidativo e danos mitocondriais diretos, resultando na formação de micronúcleos e quebras cromossômicas.
Diversos estudos epidemiológicos associam o consumo de cannabis a tipos específicos de câncer, como câncer de testículo, linfoma e cânceres infantis. Os efeitos são potencialmente transmitidos entre gerações.
Alem disso, exposição à cannabis está ligada ao aceleramento da idade epigenética (mudanças no controle dos genes), resultando em envelhecimento celular. Defeitos como malformações cardíacas, neurológicas e de membros têm sido associados.
O estudo destaca que os danos genéticos causados pelos canabinoides estão relacionados ao núcleo químico presente em compostos como THC, CBD e outros. Esses compostos induzem a produção de ROS, desencadeando efeitos semelhantes aos observados nos estudos sobre micronúcleos e mitocôndrias.
Além disso, o aumento na potência da cannabis comercial nos últimos anos pode amplificar esses efeitos genotóxicos.
As evidências sugerem que os efeitos genotóxicos da cannabis vão além do indivíduo exposto, afetando também as gerações futuras. Esse impacto transgeracional inclui alterações genéticas e epigenéticas que podem se manifestar como câncer, envelhecimento precoce e defeitos congênitos.
Por exemplo, mutações associadas ao uso de cannabis foram identificadas em estudos de casos envolvendo cânceres agressivos precoces, bem como em anomalias morfológicas em óvulos e espermatozoides.
Esses achados reformulam o debate sobre a legalização da cannabis, sugerindo que sua regulação deve considerar não apenas os efeitos imediatos, mas também os riscos à integridade genômica das futuras gerações.
Mecanismos de ruptura micronuclear.
A proximidade das mitocôndrias aos micronúcleos impulsiona a ruptura da membrana micronuclear por meio de espécies reativas de oxigênio (ROS) derivadas da mitocôndria. As ROS inibem a exportação micronuclear, levando ao acúmulo excessivo de CHMP7, uma proteína de andaime associada ao complexo de reparo da membrana nuclear ESCRT-III. A oxidação da cisteína dependente de ROS promove a autoagregação de CHMP7 e sua ligação aberrante à proteína de membrana LEMD2, causando colapso micronuclear.
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Micronuclear collapse from oxidative damage
Di Bona M et al.
SCIENCE. 2024. Vol 385, Issue 6712
DOI: 10.1126/science.adj8691
Abstract:
Chromosome-containing micronuclei are a hallmark of aggressive cancers. Micronuclei frequently undergo irreversible collapse, exposing their enclosed chromatin to the cytosol. Micronuclear rupture catalyzes chromosomal rearrangements, epigenetic abnormalities, and inflammation, yet mechanisms safeguarding micronuclear integrity are poorly understood. In this study, we found that mitochondria-derived reactive oxygen species (ROS) disrupt micronuclei by promoting a noncanonical function of charged multivesicular body protein 7 (CHMP7), a scaffolding protein for the membrane repair complex known as endosomal sorting complex required for transport III (ESCRT-III). ROS retained CHMP7 in micronuclei while disrupting its interaction with other ESCRT-III components. ROS-induced cysteine oxidation stimulated CHMP7 oligomerization and binding to the nuclear membrane protein LEMD2, disrupting micronuclear envelopes. Furthermore, this ROS-CHMP7 pathological axis engendered chromosome shattering known to result from micronuclear rupture. It also mediated micronuclear disintegrity under hypoxic conditions, linking tumor hypoxia with downstream processes driving cancer progression.
Key insights into cannabis-cancer pathobiology and genotoxicity
Albert Stuart Reece and Gary Kenneth Hulse
Addiction biology. Volume29, Issue11. November 2024. e70003
Abstract:
Whilst mitochondrial inhibition and micronuclear fragmentation are well established features of the cannabis literature mitochondrial stress and dysfunction has recently been shown to be a powerful and direct driver of micronucleus formation and chromosomal breakage by multiple mechanisms. In turn genotoxic damage can be expected to be expressed as increased rates of cancer, congenital anomalies and aging; pathologies which are increasingly observed in modern continent-wide studies. Whilst cannabinoid genotoxicity has long been essentially overlooked it may in fact be all around us through the rapid induction of aging of eggs, sperm, zygotes, foetus and adult organisms with many lines of evidence demonstrating transgenerational impacts. Indeed this multigenerational dimension of cannabinoid genotoxicity reframes the discussion of cannabis legalization within the absolute imperative to protect the genomic and epigenomic integrity of multiple generations to come.
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