Câncer Cerebral: O Bloqueio de uma Proteína Pode Ser a Chave da Cura

Pesquisadores descobriram que bloquear a proteína ZNF638 pode ajudar o sistema imunológico a atacar o glioblastoma, um tipo agressivo de câncer no cérebro. Essa proteína normalmente silencia partes do DNA que poderiam ativar defesas contra o tumor. Ao inibi-la, o câncer começa a parecer uma infecção viral, ativando o sistema imunológico. Em testes, isso melhorou a resposta à imunoterapia e aumentou a sobrevida de pacientes. Esses achados podem levar a novos tratamentos para o glioblastoma e outros tipos de câncer

O glioblastoma (GBM) é o tipo mais comum de tumor cerebral maligno em adultos e, infelizmente, tem uma taxa de sobrevida muito baixa, que praticamente não mudou nos últimos 20 anos.

Os tratamentos convencionais, como cirurgia, quimioterapia e radioterapia, não são totalmente eficazes, e por isso os cientistas vêm buscando novas estratégias. 

Uma delas é a Inibição do Ponto de Verificação Imunológico (ICI), uma forma de imunoterapia que já mostrou bons resultados em outros tipos de câncer. No entanto, nos casos de glioblastoma, essa abordagem tem falhado por vários motivos: o sistema imunológico não reconhece bem as células do tumor, há poucos linfócitos (células de defesa) infiltrados no tumor, e o próprio microambiente do tumor dificulta a ação dos medicamentos imunoterápicos. 

Para contornar esse problema, os cientistas começaram a explorar uma estratégia chamada "mimetismo viral". Esse conceito se baseia no fato de que certas partes do DNA humano, conhecidas como retrotransposons, se parecem com vírus antigos incorporados ao nosso genoma. 

Normalmente, essas sequências estão "desativadas" por meio de modificações epigenéticas (marcas químicas que controlam a ativação dos genes). No entanto, em algumas situações, como no glioblastoma, essas sequências podem ser reativadas, desencadeando uma resposta imune semelhante à que ocorre quando o corpo detecta um vírus real.

Essa ativação pode ajudar o sistema imunológico a reconhecer melhor as células tumorais e potencializar o efeito da imunoterapia.

Uma das formas de regular esses retrotransposons é através de uma marca epigenética chamada H3K9me3, que impede que essas sequências sejam ativadas. Esse processo é mediado pelo complexo HUSH, um conjunto de proteínas que age como um "bloqueador" dessas sequências virais dentro do DNA. 

Um dos reguladores desse processo é a proteína ZNF638. Essa proteína ajuda a "silenciar" partes do DNA que poderiam ativar uma resposta imune contra o tumor.

Ao bloquear a ZNF638, os cientistas conseguiram reativar essas partes do DNA, desencadeando um efeito chamado "mimetismo viral", que faz com que as células tumorais pareçam estar infectadas por um vírus. Isso atrai o sistema imunológico para atacar o tumor.

Os experimentos mostraram que bloquear ZNF638 em modelos de glioblastoma levou a um aumento na ativação das vias imunológicas, maior expressão de PD-L1 (uma proteína importante para a resposta imunológica) e maior infiltração de células do sistema imune no tumor. 

Além disso, os testes em camundongos mostraram que essa estratégia tornou os tumores mais sensíveis ao tratamento com imunoterapia, levando a melhores resultados. 

Este estudo analisou a relação entre a expressão de um tipo específico de material genético (dsRNA) e a resposta imunológica em pacientes com um tipo agressivo de câncer cerebral, o glioblastoma recorrente (GBM). No primeiro caso analisado (A), um paciente de 60 anos com GBM foi tratado com uma imunoterapia chamada inibidor de PD-1 (anti-PD-1). Antes do tratamento, o tumor apresentava baixa presença de células de defesa CD8+ (cian) e pouca expressão da proteína PD-L1 (laranja), que influencia a resposta imunológica. Cinco meses após a cirurgia e a imunoterapia, a ressonância magnética mostrou um aumento na área afetada, mas isso não significava que o tumor estava crescendo de fato. Em vez disso, esse efeito pode ter sido uma "pseudoprogressão imunológica", que ocorre quando há infiltração de células de defesa e morte de células tumorais, dando a falsa impressão de crescimento do tumor. Análises posteriores revelaram que a área afetada apresentava maior expressão de dsRNA (verde), acompanhada por um aumento das células CD8+ (cian) e de PD-L1 (laranja), sugerindo que o sistema imunológico estava reagindo melhor ao tumor. No segundo achado (B), os pesquisadores compararam pacientes com glioblastoma recorrente e melanoma que responderam bem à imunoterapia com aqueles que não responderam. Eles observaram que os pacientes que tiveram uma boa resposta apresentavam níveis significativamente mais baixos da proteína ZNF638. Por fim, no terceiro achado (C), foi demonstrado que pacientes com glioblastoma recorrente que tinham baixos níveis de ZNF638 apresentavam maior sobrevida ao receberem imunoterapia (anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Isso sugere que a ZNF638 pode estar dificultando a resposta imunológica contra o tumor e que reduzi-la pode ser um caminho promissor para melhorar a eficácia dos tratamentos.

Quando os cientistas analisaram amostras de pacientes com glioblastoma recorrente, observaram que aqueles com níveis mais baixos de ZNF638 tiveram uma resposta melhor à imunoterapia e uma sobrevida maior. Isso sugere que essa proteína pode ser um alvo promissor para melhorar o tratamento do glioblastoma e potencializar o efeito da imunoterapia.

Em resumo, essa pesquisa sugere que a inibição da ZNF638 pode ser uma nova abordagem para tornar o sistema imunológico mais eficiente no combate ao glioblastoma, oferecendo uma nova esperança para pacientes que atualmente têm poucas opções de tratamento eficazes.

LEIA MAIS:

Activating Antiviral Immune Responses Potentiates Immune Checkpoint Inhibition in Glioblastoma Models

Deepa Seetharam, Jay Chandar, Christian K. Ramsoomair, Jelisah F. Desgraves, Alexandra Alvarado Medina, Anna Jane Hudson, Ava Amidei, Jesus R. Castro, Vaidya Govindarajan,  Sarah Wang, Yong Zhang, Adam M. Sonabend, Mynor J. Mendez Valdez, Dragan Maric, Vasundara Govindarajan, Sarah R. Rivas, Victor M. Lu, Ritika Tiwari, Nima Sharifi, Emmanuel Thomas, Marcus Alexander, Catherine DeMarino, Kory Johnson, Macarena I. De La Fuente, Ruham Alshiekh Nasany, Teresa Maria Rosaria Noviello, Michael E. Ivan, Ricardo J. Komotar, Antonio Iavarone, Avindra Nath, John Heiss, Michele Ceccarelli, Katherine B. Chiappinelli, Maria E. Figueroa, Defne Bayik, and Ashish H. Shah

Journal of Clinical Investigation.  2025; 135(6) : e183745

DOI: 10.1172/JCI183745

Abstract: 

Viral mimicry refers to the activation of innate antiviral immune responses due to the induction of endogenous retroelements (REs). Viral mimicry augments antitumor immune responses and sensitizes solid tumors to immunotherapy. Here, we found that targeting what we believe to be a novel, master epigenetic regulator, Zinc Finger Protein 638 (ZNF638), induces viral mimicry in glioblastoma (GBM) preclinical models and potentiates immune checkpoint inhibition (ICI). ZNF638 recruits the HUSH complex, which precipitates repressive H3K9me3 marks on endogenous REs. In GBM, ZNF638 is associated with marked locoregional immunosuppressive transcriptional signatures, reduced endogenous RE expression, and poor immune cell infiltration. Targeting ZNF638 decreased H3K9 trimethylation, increased REs, and activated intracellular dsRNA signaling cascades. Furthermore, ZNF638 knockdown upregulated antiviral immune programs and significantly increased PD-L1 immune checkpoint expression in diverse GBM models. Importantly, targeting ZNF638 sensitized mice to ICI in syngeneic murine orthotopic models through innate IFN signaling. This response was recapitulated in recurrent GBM (rGBM) samples with radiographic responses to checkpoint inhibition with widely increased expression of dsRNA, PD-L1, and perivascular CD8 cell infiltration, suggesting that dsRNA signaling may mediate response to immunotherapy. Finally, low ZNF638 expression was a biomarker of clinical response to ICI and improved survival in patients with rGBM and patients with melanoma. Our findings suggest that ZNF638 could serve as a target to potentiate immunotherapy in gliomas.