Resumo:
A doença de Parkinson envolve a perda de neurônios que produzem dopamina e é marcada por sintomas como tremores, lentidão motora e rigidez. Um novo estudo identificou uma mutação no gene SGIP1 em indivíduos de uma mesma familia, responsável pela função sináptica, ao reproduzir o experimento em modelos de mosca-da-fruta, o gene causou problemas similares ao parkinsonismo, incluindo degeneração sináptica e acúmulo de organelas não recicladas.
A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurológica caracterizada principalmente por sintomas motores, como movimentos lentos (bradicinesia), tremores em repouso, rigidez muscular, e instabilidade postural, e é tratada com levodopa, um medicamento que ajuda a repor a dopamina no cérebro.
Esta condição resulta da perda de neurônios dopaminérgicos, ou seja, células nervosas que produzem o neurotransmissor dopamina, em uma região cerebral chamada substância negra.
Esses sintomas motores são, frequentemente, acompanhados pelo acúmulo de estruturas chamadas corpos de Lewy, formadas por proteínas que se acumulam de forma anormal nos neurônios. Recentes descobertas científicas sugerem que as primeiras etapas da DP envolvem problemas na função das conexões entre neurônios, chamadas sinapses.
A disfunção e degeneração dessas sinapses podem desequilibrar a produção de dopamina no cérebro e desencadear os sintomas motores da doença.
Além dos casos comuns de DP, existe uma forma rara e hereditária da doença, o parkinsonismo monogênico, causada por mutações em genes como SH3GL2, SYNJ1 e DNAJC6, que codificam proteínas essenciais para o funcionamento adequado das sinapses.
Essas mutações podem levar a um quadro mais complexo de sintomas, incluindo deficiência intelectual e convulsões, além dos sintomas motores tradicionais da DP.
Essas proteínas desempenham papéis importantes na formação, funcionamento e renovação das sinapses, além de contribuir para o processo de autofagia, que é a reciclagem de componentes celulares danificados.
Estudos recentes utilizaram tecnologias avançadas, como o sequenciamento de exoma completo, para identificar mutações em novos genes, incluindo o gene SGIP1, encontrado em uma família com um caso raro de parkinsonismo.
Uma mutação específica, W694G, foi associada à perda de função da proteína SGIP1. Experimentos com moscas-das-frutas geneticamente modificadas para reproduzir essa mutação mostraram sintomas semelhantes aos do parkinsonismo, como perda de sinapses dopaminérgicas e acúmulo de organelas que as células normalmente degradariam e reciclariam.
A perda de dSgip1 induz degeneração generalizada, incluindo perda de sinapse dopaminérgica. A DP está associada à disfunção do neurônio dopaminérgico. Portanto, avaliaram a integridade desses neurônios em cérebros de moscas controle e dSgip1−/− envelhecidas (25 dias de idade) usando uma marcação anti-tirosina hidroxilase (TH). Embora o número de corpos celulares neuronais dopaminérgicos anti-TH-positivos (TH+) nos diferentes grupos de neurônios dopaminérgicos não tenha sido afetado (C), a área sináptica dos neurônios dopaminérgicos que inervam o corpo do cogumelo (a estrutura cerebral que regula múltiplas funções como aprendizado e memória olfativa, sono e locomoção) foi significativamente reduzida em mutantes dSgip1−/− em comparação aos controles (D). Portanto, a função dSgip1 é necessária para a manutenção da integridade sináptica dos neurônios dopaminérgicos no cérebro da mosca.
Essas descobertas reforçam a ideia de que problemas no controle da qualidade das proteínas sinápticas e no equilíbrio das sinapses estão relacionados ao desenvolvimento da DP.
Os estudos com essa mutação revelaram que a perda da função do SGIP1 pode provocar uma série de sintomas motores e de comportamento que lembram a DP humana, como movimentos limitados e alterações sinápticas.
Este trabalho também abre possibilidades para novos métodos de diagnóstico e tratamento, além de oferecer informações genéticas para o aconselhamento familiar.
As novas descobertas sobre a função da SGIP1 e sua relação com outras proteínas sinápticas envolvidas na DP representam um avanço importante na compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes à doença e na busca por possíveis terapias.
LEIA MAIS:
A candidate loss-of-function variant in SGIP1 causes synaptic dysfunction and recessive parkinsonism
Decet M et al.
Cell, Volume 5, Issue 10101749, October 15, 2024
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101749
Abstract:
Synaptic dysfunction is recognized as an early step in the pathophysiology of parkinsonism. Several genetic mutations affecting the integrity of synaptic proteins cause or increase the risk of developing disease. We have identified a candidate causative mutation in synaptic “SH3GL2 Interacting Protein 1” (SGIP1), linked to early-onset parkinsonism in a consanguineous Arab family. Additionally, affected siblings display intellectual, cognitive, and behavioral dysfunction. Metabolic network analysis of [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans shows patterns very similar to those of idiopathic Parkinson’s disease. We show that the identified SGIP1 mutation causes a loss of protein function, and analyses in newly created Drosophila models reveal movement defects, synaptic transmission dysfunction, and neurodegeneration, including dopaminergic synapse loss. Histology and correlative light and electron microscopy reveal the absence of synaptic multivesicular bodies and the accumulation of degradative organelles. This research delineates a putative form of recessive parkinsonism, converging on defective synaptic proteostasis and opening avenues for diagnosis, genetic counseling, and treatment.
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