Autismo: Quando o Sistema de Defesa do Corpo Interfere no Desenvolvimento do Cérebro

O autismo pode surgir quando um mecanismo natural de defesa do corpo, chamado resposta celular ao perigo, permanece ativado por muito tempo durante o desenvolvimento do cérebro. Essa resposta normalmente protege o organismo, mas quando ocorre em excesso, especialmente em crianças geneticamente predispostas e expostas a fatores ambientais adversos, pode interferir na formação normal do cérebro. Esse modelo ajuda a integrar genética, ambiente e metabolismo e sugere que, em alguns casos, o autismo pode ser prevenido ou ter seus sintomas reduzidos com intervenções precoces.

O transtorno do espectro autista é uma condição do neurodesenvolvimento que afeta a forma como uma pessoa percebe o mundo, se comunica e interage socialmente. Ele costuma se manifestar nos primeiros anos de vida e pode envolver dificuldades na comunicação social, padrões repetitivos de comportamento e alterações sensoriais, como hipersensibilidade a sons, luzes ou toques. 

Estima-se que o autismo afete milhões de pessoas em todo o mundo, com grande variabilidade de manifestações, o que explica o uso do termo “espectro”. Há mais de um século, pesquisadores tentam compreender suas causas biológicas. Ao longo desse tempo, foram identificados inúmeros fatores genéticos e ambientais associados ao aumento do risco, mas por muito tempo faltou uma explicação integrada que conectasse esses fatores em um único modelo coerente.

Avanços recentes em estudos que analisam simultaneamente múltiplos níveis da biologia, como genes, metabolismo e funcionamento celular, permitiram identificar um possível denominador comum para o desenvolvimento do autismo. Esse denominador é um mecanismo biológico fundamental chamado resposta celular ao perigo. 

Trata-se de uma resposta evolutivamente antiga, presente em todos os seres vivos, cuja função principal é proteger o organismo diante de ameaças, como infecções, inflamações, toxinas, traumas físicos ou estresse intenso. Em condições normais, essa resposta é temporária e benéfica, ajudando o corpo a se recuperar e a restabelecer o equilíbrio. O problema surge quando ela é ativada no momento errado do desenvolvimento ou permanece ligada por tempo prolongado.

A resposta celular ao perigo funciona como um sistema de alarme metabólico do organismo. Quando uma célula percebe uma ameaça, ela muda seu funcionamento interno para priorizar a sobrevivência. Essas mudanças começam nas mitocôndrias, estruturas responsáveis pela produção de energia dentro das células. 

As mitocôndrias ajustam sua atividade, alterando a forma como a energia é produzida e utilizada. Isso afeta diretamente o metabolismo celular, ou seja, o conjunto de reações químicas que mantêm a célula viva e funcional. Como o cérebro é um órgão extremamente dependente de energia e de sinais químicos precisos para se desenvolver adequadamente, qualquer desvio prolongado nesse equilíbrio pode ter consequências importantes para o neurodesenvolvimento.

Durante a ativação da resposta celular ao perigo, as células liberam para o ambiente ao redor uma molécula chamada trifosfato de adenosina extracelular. Essa molécula atua como um sinal de alerta, avisando outras células de que algo está errado. 

Ao mesmo tempo, ocorrem mudanças estruturais e funcionais nas mitocôndrias, que passam a produzir diferentes metabólitos, ou seja, substâncias químicas derivadas do metabolismo. Esses metabólitos funcionam como mensageiros que influenciam diversos sistemas do corpo, incluindo o sistema nervoso, o sistema imunológico e o sistema endócrino.

Essa resposta não se limita a uma única célula ou tecido. Ela afeta o organismo como um todo, regulando canais que controlam a entrada e saída de íons nas células, sistemas que transportam substâncias químicas, a liberação e a recaptação de neurotransmissores no cérebro e até enzimas responsáveis por metabolizar medicamentos, vitaminas e toxinas ambientais.

Além disso, a resposta celular ao perigo interage com sistemas amplos de regulação do estresse, como o sistema nervoso autônomo, que controla funções involuntárias como batimentos cardíacos e digestão, e o eixo que conecta o cérebro às glândulas responsáveis pela liberação de hormônios do estresse.

Com base nesse conhecimento, os autores propõem um modelo integrado para explicar como o transtorno do espectro autista pode se desenvolver. Segundo esse modelo, três fatores precisam ocorrer em conjunto.

O primeiro é uma predisposição genética, ou seja, a criança nasce com variantes genéticas que tornam suas células mais sensíveis a alterações metabólicas e sinais de perigo. O segundo fator é a exposição precoce a estímulos ambientais que ativam a resposta celular ao perigo, como infecções, inflamações, estresse materno ou exposição a determinadas toxinas durante a gravidez ou logo após o nascimento. O terceiro fator é a persistência ou repetição desses estímulos por vários meses durante um período crítico do desenvolvimento cerebral, que vai desde o final da gestação até os primeiros anos de vida.

Quando esses três fatores se combinam, a resposta celular ao perigo pode permanecer ativada por tempo suficiente para interferir no desenvolvimento normal do cérebro. Em vez de direcionar energia e recursos metabólicos para a formação adequada de conexões neurais, o organismo permanece em um estado de defesa prolongado. Isso pode alterar a forma como os circuitos cerebrais se organizam, contribuindo para as características comportamentais e cognitivas observadas no autismo.

Um aspecto importante desse modelo é que ele sugere que o autismo não é causado por um único fator isolado, mas por uma sequência de eventos biológicos interligados. Mesmo em condições com forte influência genética, como certos erros inatos do metabolismo, esse padrão em etapas pode ocorrer. Isso abre a possibilidade de intervenções preventivas. 

Como os fatores ambientais e a persistência da resposta celular ao perigo são potencialmente modificáveis, identificar crianças em risco antes do aparecimento dos sintomas pode permitir estratégias que reduzam ou até evitem o desenvolvimento do transtorno.

Mesmo quando o diagnóstico ocorre após o surgimento dos sinais clínicos, esse modelo sugere que intervenções direcionadas ao metabolismo e à sinalização celular podem reduzir significativamente os sintomas mais incapacitantes.

LEIA MAIS:

A 3-hit metabolic signaling model for the core symptoms of autism spectrum disorder

Robert K. Naviaux 

Mitochondrion. Volume 87, March 2026, 102096

https://doi.org/10.1016/j.mito.2025.102096

Abstract:

A 3-hit metabolic signaling model of the causes of autism spectrum disorder (ASD) is described. The 3-hits required for ASD are: 1) inheritance of a genotype that sensitizes mitochondria and/or eATP-stimulated, intracellular calcium signaling to environmental change, 2) early exposure to environmental triggers that activate the metabolic features of the cell danger response (CDR), and 3) recurrent or persistent exposure to CDR-activating triggers for at least 3–6 months during the critical neurodevelopmental window from the late 1st trimester of pregnancy to the first 18–36 months of life. The three hits associated with an increased risk of ASD can be functionally classified as primers, triggers, and amplifiers of the CDR, respectively. Since the CDR is maintained by metabolic signaling, this new model creates a unified intellectual framework for understanding how the diverse features of ASD are connected. The example of phenylketonuria (PKU) is given to show that even disorders with very strong genetic predispositions can follow this 3-hit developmental paradigm and still be treatable using the principles of metabolic signaling. Since the 2nd and 3rd hits are modifiable, this model predicts that if the children at greatest risk can be diagnosed and treated before symptoms occur, some of these children may never develop ASD, and if diagnosed after symptoms occur, the core symptoms that are most disabling can be decreased significantly.