Usando células neurais vivas e sequenciamento de DNA, cientistas identificaram como variantes genéticas influenciam o risco de transtornos neurológicos e psiquiátricos, incluindo esquizofrenia e autismo. Essas variantes agem como interruptores, ligando ou desligando genes dependendo das vias celulares. Esta pesquisa oferece novos insights sobre os mecanismos biológicos por trás dos transtornos psiquiátricos e pode levar a tratamentos personalizados com base em perfis genéticos.
Nos últimos anos, os cientistas já sabem que certas variantes genéticas, diferenças sutis no código de DNA entre diferentes pessoas, têm algum impacto no desenvolvimento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, como a esquizofrenia, autismo e o transtorno bipolar.
No entanto, entender exatamente como essas variantes contribuem para essas condições sempre foi um desafio.
Recentemente, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte (UNC) avançaram nessa questão ao usar uma abordagem que combina células vivas e sequenciamento de DNA.
Eles analisaram de perto o genoma humano, a fim de identificar quais variantes genéticas específicas podem estar envolvidas no aumento do risco de desenvolver esses distúrbios.
A equipe, liderada por Jason Stein, PhD e professor de genética, fez uso de células cerebrais humanas vivas, que serviram como modelo para estudar como essas variantes funcionam. O estudo foi publicado na revista Nature Neuroscience.
A maior parte do nosso genoma não tem a função de codificar proteínas, que são as moléculas responsáveis por quase todas as funções biológicas em nossos corpos. Apenas 3% do DNA humano é responsável pela criação dessas proteínas.
O restante, cerca de 97%, é composto por regiões não codificantes, onde muitas das variantes associadas a distúrbios psiquiátricos estão localizadas. Essas regiões, muitas vezes comparadas a “interruptores de luz”, podem ativar ou desativar genes codificadores, mas entender seu papel exato é complexo.
Um dos motivos é que essas variantes não codificantes têm uma função dependente do contexto, ou seja, elas podem apenas atuar quando certas vias biológicas específicas estão ativas. Isso significa que seus efeitos só podem ser observados quando as células estão ativamente funcionando, como no caso das células cerebrais que respondem a estímulos.
A equipe de Stein resolveu explorar esse fenômeno estimulando uma via específica chamada via Wnt canônica, que desempenha um papel crucial no desenvolvimento do cérebro.
Eles usaram células de 82 doadores e analisaram como a cromatina (a estrutura que envolve o DNA) se altera e como os genes são expressos após essa ativação.
Através dessas análises, eles encontraram variantes genéticas que afetam diretamente as vias de desenvolvimento cerebral e foram capazes de identificar centenas de elementos genômicos regulatórios que influenciam a função dos genes em resposta à estimulação.
O estudo também revelou que esses elementos regulatórios estão associados a genes que podem influenciar o desenvolvimento de distúrbios como esquizofrenia e transtorno bipolar.
As descobertas sugerem que muitas dessas variantes genéticas influenciam o desenvolvimento do cérebro desde cedo e podem afetar tanto o funcionamento do cérebro adulto quanto o comportamento.
Esses novos insights fornecem uma base mais sólida para entender como as alterações genéticas podem predispor algumas pessoas a condições psiquiátricas.
Com essa nova abordagem, os cientistas estão mais próximos de identificar alvos potenciais para tratamentos futuros, visando reduzir o risco de desenvolvimento dessas condições ou melhorar as opções de tratamento para pacientes.
Em resumo, este estudo demonstra a importância de explorar as regiões “não codificantes” do genoma, que atuam como reguladores cruciais dos genes, e como variantes específicas nessas áreas podem desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos.
Da mesma forma, aplicações futuras dessa abordagem podem ser usadas para prescrever tratamentos psiquiátricos com base na genética de um indivíduo.
LEIA MAIS:
Stimulating Wnt signaling reveals context-dependent genetic effects on gene regulation in primary human neural progenitors
Matoba, N., Le, B.D., Valone, J.M. et al.
Nat Neurosci (2024).
Abstract:
Gene regulatory effects have been difficult to detect at many non-coding loci associated with brain-related traits, likely because some genetic variants have distinct functions in specific contexts. To explore context-dependent gene regulation, we measured chromatin accessibility and gene expression after activation of the canonical Wnt pathway in primary human neural progenitors (n = 82 donors). We found that TCF/LEF motifs and brain-structure-associated and neuropsychiatric-disorder-associated variants were enriched within Wnt-responsive regulatory elements. Genetically influenced regulatory elements were enriched in genomic regions under positive selection along the human lineage. Wnt pathway stimulation increased detection of genetically influenced regulatory elements/genes by 66%/53% and enabled identification of 397 regulatory elements primed to regulate gene expression. Stimulation also increased identification of shared genetic effects on molecular and complex brain traits by up to 70%, suggesting that genetic variant function during neurodevelopmental patterning can lead to differences in adult brain and behavioral traits.
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