Pesquisadores exploraram a conexão entre o intestino e o cérebro na doença de Alzheimer, destacando o impacto da disbiose intestinal na progressão da doença. Utilizando a inovadora tomografia de contraste de fase de raios X (XPCT), conseguiram visualizar em 3D alterações estruturais intestinais em modelos de camundongos com doença de Alzheimer, revelando mudanças celulares e inflamatórias que podem influenciar a neurodegeneração.
A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Essa condição neurodegenerativa provoca o declínio progressivo das funções cognitivas, como memória e raciocínio, além de causar diversas alterações no cérebro.
Entre essas mudanças estão a perda de conexões entre os neurônios (sinapses), inflamação crônica e a morte de células cerebrais. Apesar de muitos esforços científicos, as tentativas de desenvolver tratamentos eficazes para a doença ainda não tiveram sucesso.
Por isso, compreender melhor os mecanismos que levam ao Alzheimer e encontrar novos alvos terapêuticos se tornou uma prioridade na pesquisa médica.
Nos últimos anos, surgiu uma nova perspectiva sobre a doença de Alzheimer: a relação entre o intestino e o cérebro. Esse conceito se baseia na ideia de que os dois órgãos estão conectados por meio de diferentes mecanismos, como sistemas hormonais, imunológicos e nervosos.
Essa comunicação bidirecional é conhecida como eixo intestino-cérebro e já foi associada a várias doenças psiquiátricas e neurológicas, incluindo Alzheimer.
O intestino abriga uma imensa comunidade de microrganismos, chamada microbiota intestinal, que desempenha um papel essencial na digestão, na imunidade e até mesmo na regulação do cérebro e do comportamento.
Estudos mostraram que a composição da microbiota intestinal é diferente em pessoas com Alzheimer e pode contribuir para o desenvolvimento da doença. Esse desequilíbrio na microbiota, chamado disbiose, pode reduzir a diversidade de bactérias benéficas e aumentar a presença de microrganismos que liberam substâncias tóxicas e promovem inflamação.
Além disso, a disbiose pode comprometer a barreira intestinal, facilitando a passagem de substâncias prejudiciais para a corrente sanguínea e, eventualmente, para o cérebro. Isso pode desencadear processos inflamatórios e estimular o acúmulo de placas de β-amiloide (Aβ), uma das principais marcas da doença de Alzheimer.
Pesquisas experimentais já demonstraram que quando fezes de pacientes com Alzheimer são transplantadas para camundongos saudáveis, os animais começam a apresentar características da doença, como perda de memória e acúmulo de placas amiloides no cérebro.
Esses achados reforçam a ideia de que a microbiota intestinal pode influenciar a progressão da doença de Alzheimer e sugerem que restaurar um equilíbrio saudável no intestino pode ser uma estratégia terapêutica promissora.
Uma das grandes vantagens de estudar o intestino é que ele é muito mais acessível do que o cérebro, permitindo que os pesquisadores busquem formas de identificar sinais precoces da doença por meio de exames e biomarcadores.
Como a disbiose intestinal é um fator de risco modificável, cientistas estão explorando maneiras de corrigir esse desequilíbrio com mudanças na alimentação, uso de probióticos, prebióticos e até transplantes de microbiota fecal para restaurar um ambiente intestinal mais saudável e potencialmente reduzir o risco ou a progressão da doença de Alzheimer.
Para entender melhor as alterações intestinais associadas ao Alzheimer, pesquisadores do Institute of Nanotechnology – CNR, Italia, aplicaram uma nova técnica de imagem chamada tomografia de contraste de fase de nano e micro raios X (XPCT).
Esse método inovador permite visualizar estruturas microscópicas do tecido intestinal em três dimensões (3D) e com altíssima resolução, sem a necessidade de cortes invasivos ou coloração química.
O XPCT se mostrou extremamente útil para estudar doenças neurológicas porque permite identificar mudanças na composição e organização das células, além de revelar detalhes do sistema vascular e outras estruturas envolvidas na progressão da doença.
Nanotomografia de um íleo de camundongo. Pixels brancos representam tecido de baixa densidade, enquanto pixels escuros representam tecido de alta densidade. (A) Vista longitudinal da estrutura do íleo no nível da cripta e da túnica muscular. Os círculos indicam a posição aproximada dos detalhes morfológicos mostrados na figura. (B) Fundo de uma cripta, onde as células caliciformes são indicadas por setas brancas, a presença e a localização das células de Paneth por um asterisco e os telócitos por setas azuis. (C) Neurônios do plexo mioentérico (Auerbach). (D) Neurônios pertencentes ao plexo submucoso (Meissner). (E) Camada longitudinal da túnica muscular. (F) Vaso sanguíneo com enterócitos (seta vermelha) que aparecem como estruturas pretas em forma de crescente.
O estudo utilizou essa tecnologia para analisar amostras do intestino delgado de três modelos diferentes de camundongos que imitam a doença de Alzheimer.
Os pesquisadores observaram alterações estruturais significativas, incluindo modificações nas vilosidades intestinais (estruturas responsáveis pela absorção de nutrientes), mudanças na composição celular e no padrão de secreção de muco.
Além disso, identificaram transformações em tipos específicos de células intestinais, como células de Paneth e células caliciformes, que desempenham papéis essenciais na proteção da barreira intestinal e na regulação do sistema imunológico.
Essas alterações sugerem que a disbiose pode estar diretamente envolvida na inflamação e degeneração cerebral observadas no Alzheimer.
Análise Nano-XPCT das células de Paneth e caliciformes. (A) Representação 3D da vista longitudinal de uma cripta do camundongo SAMR1. A camada epitelial da cripta foi renderizada em verde. As células de Paneth são coloridas em amarelo e as células caliciformes em azul. Barras de escala, 5 μm. (B) e (C) mostram renderizações 3D e close-ups nano-XPCT das células caliciformes e de Paneth, respectivamente.
Um dos grandes diferenciais da XPCT é sua capacidade de gerar uma única imagem tridimensional que equivale a milhares de cortes histológicos convencionais, sem a necessidade de corantes ou marcadores específicos. Isso permite uma análise mais detalhada e abrangente dos tecidos, facilitando a identificação de padrões que poderiam passar despercebidos com métodos tradicionais.
Por muito tempo, o Alzheimer foi visto como uma doença exclusivamente cerebral, causada principalmente pelo acúmulo de β-amiloide e pela formação de emaranhados de uma proteína chamada tau. No entanto, os inúmeros fracassos em ensaios clínicos voltados para remover essas placas amiloides indicam que a doença é muito mais complexa do que se imaginava.
Essa percepção levou os cientistas a buscar biomarcadores precoces que possam ajudar a detectar a doença de Alzheimer antes que o cérebro esteja gravemente comprometido. Além disso, novas evidências apontam que órgãos periféricos, como os olhos e o intestino, podem desempenhar um papel importante na progressão da doença.
A relação entre o intestino e o cérebro tem despertado um interesse crescente, especialmente devido às descobertas que indicam que a microbiota intestinal pode influenciar diretamente a saúde neurológica.
A principal hipótese é que o equilíbrio da microbiota intestinal pode determinar se um indivíduo tem maior ou menor risco de desenvolver Alzheimer. Se essa teoria for confirmada, estratégias como o uso de prebióticos, probióticos e transplante de microbiota intestinal poderiam ser utilizadas para prevenir ou retardar a progressão da doença.
Em conclusão, os pesquisadores demonstraram que a XPCT representa um avanço significativo na análise do intestino, permitindo um mapeamento detalhado das alterações estruturais associadas à doença de Alzheimer.
Esse método pode ser fundamental para entender como a disbiose intestinal contribui para o Alzheimer e para desenvolver novas estratégias de diagnóstico precoce e tratamento. A conexão entre o intestino e o cérebro pode ser a chave para identificar formas mais eficazes de combater essa doença devastadora e melhorar a qualidade de vida dos pacientes no futuro.
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Investigating gut alterations in Alzheimer’s disease: In-depth analysis with micro- and nano-3D X-ray phase contrast tomography
FRANCESCA PALERMO, NICOLE MARROCCO, LETIZIA DACOMO, ELENA GRISAFI, VIVIANA MORESI, ALESSIA SANNA, LORENZO MASSIMI, MARIANNA MUSELLA, LAURA MAUGERI, ALESSIA CEDOLA et al.
Science Advances. 31 Jan 2025. Vol 11, Issue 5
DOI: 10.1126/sciadv.adr8511
Abstract:
Alzheimer’s disease (AD), a debilitating neurodegenerative disorder, remains one of the foremost public health challenges affecting more than 30 million people worldwide with the etiology still largely enigmatic. The intricate gut-brain axis, serving as a vital communication network between the gut and the brain, appears to wield influence in the progression of AD. Our study showcases the remarkable precision of x-ray phase-contrast tomography (XPCT) in conducting an advanced three-dimensional examination of gut cellular composition and structure. The exploitation of micro- and nano-XPCT on various AD mouse models unveiled relevant alterations in villi and crypts, cellular transformations in Paneth and goblet cells, along with the detection of telocytes, neurons, erythrocytes, and mucus secretion by goblet cells within the gut cavity. The observed gut structural variations may elucidate the transition from dysbiosis to neurodegeneration and cognitive decline. Leveraging XPCT could prove pivotal in early detection and prognosis of the disease.
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