
Nesse estudo os resultados demonstram que o BHB derivado da dieta cetogênica pode ser fornecido como uma intervenção dietética para aumentar a função de CAR-T em vários modelos de câncer. Os resultados deste estudo serão traduzidos em um primeiro ensaio clínico em humanos de suplementação de BHB durante o tratamento com CART19 para linfoma de células B recidivado ou refratário.
A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) é uma abordagem promissora no tratamento de diversos tipos de câncer.
No entanto, o sucesso dessa terapia pode ser influenciado por vários mecanismos de resistência, incluindo fatores relacionados ao estilo de vida, como a dieta.
Estudos indicam que metabólitos derivados da dieta podem modular a função das células T, influenciando processos metabólicos, epigenéticos e transcricionais.
Este estudo investiga como diferentes dietas podem afetar a eficácia das células T CAR no combate ao câncer.

Para explorar essa questão, os pesquisadores da University of Pennsylvania, implantaram tumores de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) em camundongos com o sistema imune prejudicado e os alimentaram com cinco dietas distintas:
1- cetogênica
2- rica em fibras
3- rica em gordura
4- rica em proteína
5- ocidental (rica em colesterol)
6- uma dieta controle
Após a implantação do tumor, os camundongos receberam células T CAR anti-CD19 (CART19).
Os resultados mostraram que os camundongos com dieta cetogênica apresentaram melhor controle tumoral e maior sobrevida em comparação com os outros grupos.
Este efeito foi atribuído ao β-hidroxibutirato (BHB), um metabólito produzido durante a cetose, que estava em níveis significativamente mais altos nesses camundongos.
A hipótese levantada foi de que o BHB poderia servir como uma fonte de energia mais eficiente que a glicose para células T CAR ativas. Com uma fonte de energia mais eficaz, elas poderiam agir de maneira mais forte e rápida no combate aos tumores.
Para testar isso, cientistas deram BHB a camundongos com tumores, juntamente com um tratamento com células T CAR.

Os camundongos que receberam o BHB tiveram um controle muito melhor sobre o tumor, ou seja, o tumor cresceu muito mais devagar. Além disso, o número de células T CAR no corpo dos camundongos aumentou, e também houve um aumento nas substâncias (citocinas) que ajudam o sistema imunológico a combater o câncer.
Esse efeito positivo também foi observado em outros tipos de câncer, como o câncer pancreático e leucemia.
Quando os cientistas analisaram mais detalhadamente, descobriram que as células T CAR estavam usando o BHB para gerar mais energia. Elas integraram o BHB de forma mais eficiente do que a glicose no processo de produção de energia dentro das células (o ciclo do ácido cítrico).
Esse processo de geração de energia ficou mais eficiente, fazendo com que as células T CAR consumissem mais oxigênio e aumentassem suas atividades de combate aos tumores.
Além disso, o estudo também mostrou que o BHB ajudou a "desbloquear" genes importantes dentro das células T CAR. Esses genes são responsáveis por ajudar as células T a manter sua função e memória, ou seja, a continuar combatendo o tumor por mais tempo.

Isso acontece porque o BHB aumenta a produção de uma substância chamada Acetil-CoA, que ajuda a modificar as histonas (proteínas que "controlam" o DNA dentro das células), tornando as células T mais eficazes em sua função.
Os cientistas queriam entender se as descobertas feitas em camundongos também se aplicavam aos seres humanos.
Para isso, eles analisaram o soro de pacientes que estavam sendo tratados com a terapia CART19 (células T CAR), e perceberam que havia uma correlação positiva entre os níveis de BHB no sangue dos pacientes e o aumento no número de células T CAR no corpo.
Em outras palavras, quando os níveis de BHB estavam mais altos, as células T CAR se multiplicavam mais, o que é um bom sinal de que o tratamento poderia ser mais eficaz.

Além disso, os pesquisadores testaram se a adição de BHB durante o processo de fabricação das células T CAR em laboratório (quando as células são retiradas dos pacientes e modificadas para atacar o câncer) ajudava as células a se multiplicarem mais. E de fato, quando o BHB foi adicionado, as células T CAR cresceram muito mais rápido.
Esses resultados sugerem que o BHB pode ser uma estratégia útil para melhorar a eficácia do tratamento CAR-T. Por isso, os cientistas estão planejando um ensaio clínico (um estudo com pacientes) para testar se dar BHB aos pacientes enquanto eles fazem o tratamento com CART19 pode ajudar no combate ao linfoma de células B, especialmente em casos mais difíceis de tratar, como os que têm recaídas ou resistência ao tratamento.
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Shan Liu, Puneeth Guruprasad, Kecheng Han, Luca Paruzzo, Alexander Shestov, Andre Kelly, Kevin R. Amses, Amichay Afriat, Bhoomi Madhu, Lev Litichevskiy, Ezra Dubowitz, Neil Tangal, Alana McSween, Melody Tan, Alberto Carturan, Andrew Lee, Yunlin Zhang, Giulia Gabrielli, Raymone Pajarillo, Ruchi P. Patel, Marco Ruella
Blood, Volume 144, Supplement 1, 5 November 2024, Page 4
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