Um estudo de Stanford revela que o glicocálice endotelial cerebral desempenha um papel fundamental na proteção do cérebro e que sua degradação pode estar ligada ao envelhecimento e às doenças neurodegenerativas. Mais importante ainda, ele sugere que restaurar essa camada pode ser uma estratégia promissora para manter a integridade da barreira hematoencefálica e combater doenças cerebrais associadas ao envelhecimento.
O cérebro humano é um órgão muito sensível e precisa ser protegido de substâncias nocivas que circulam no sangue. Para isso, ele conta com a barreira hematoencefálica (BHE), que funciona como um filtro extremamente seletivo.
Essa barreira impede que toxinas e agentes inflamatórios cheguem ao cérebro, ao mesmo tempo que permite a entrada de nutrientes essenciais.
Essa proteção é possível graças a uma estrutura especial das células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro: elas possuem junções muito firmes entre si, um transporte altamente controlado de substâncias e uma camada de carboidratos chamada glicocálice, que recobre sua superfície.
O glicocálice endotelial cerebral é uma rede complexa de moléculas que atua como um escudo extra da barreira hematoencefálica. Ele ajuda a regular processos como a troca de substâncias entre o sangue e o cérebro, a comunicação entre as células e até a forma como os vasos sanguíneos se comportam.
Porém, apesar de sua importância, ainda sabemos pouco sobre sua composição e seu papel exato na proteção do cérebro.
Diagrama da barreira hematoencefalica e da camada de glicocálice endotelial cerebral
Com o passar dos anos, a barreira hematoencefálica pode perder sua eficácia, permitindo a entrada de substâncias prejudiciais no cérebro. Isso pode contribuir para doenças como Alzheimer e outras condições neurodegenerativas.
Para entender melhor essa mudança, pesquisadores analisaram o glicocálice em camundongos jovens (3 meses de idade) e idosos (21 meses de idade) usando microscopia eletrônica, um tipo avançado de imagem.
Os resultados mostraram que, nos camundongos mais velhos, o glicocálice era significativamente mais fino e menos denso do que nos jovens.
b) capilares corticais com coloração de nitrato de lantânio de camundongos jovens (3 meses) e idosos (21 meses). c) Quantificação da espessura do glicocálice endotelial luminal. d) Quantificação da área do glicocálice endotelial luminal de camundongos.
Além disso, ao examinar a atividade genética das células da barreira hematoencefálica, os cientistas perceberam que a produção de certas moléculas do glicocálice estava alterada no envelhecimento.
Em especial, houve uma redução na produção de glicoproteínas do tipo mucina, um grupo de moléculas ricas em carboidratos que são essenciais para a estrutura e a função do glicocálice.
A diminuição dessas glicoproteínas pode enfraquecer a barreira hematoencefálica, tornando-a mais permeável a substâncias prejudiciais. Isso foi confirmado em experimentos com camundongos idosos, nos quais os cientistas observaram aumento da inflamação cerebral e maior risco de hemorragia.
Além disso, estudos comparando tecidos cerebrais de pessoas com Alzheimer mostraram que a desregulação do glicocálice é um problema comum tanto no envelhecimento normal quanto em doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores testaram um tratamento inovador em camundongos idosos, utilizando uma terapia genética baseada em vírus modificados (vírus adeno-associados) para restaurar a produção das glicoproteínas do tipo mucina.
Restauração do glicocálice com virus modificado (C1GALT1, magenta), demostrando como a tecnica pode ser uma abordagem terapêutica eficaz para recuperar a função da barreira hemato-encefalica em condições de doenças associadas ao envelhecimento.
Os resultados foram promissores: a barreira hematoencefálica se fortaleceu, houve redução da inflamação cerebral e melhora da função cognitiva nos camundongos tratados.
O estudo revela que o glicocálice endotelial cerebral desempenha um papel fundamental na proteção do cérebro e que sua degradação pode estar ligada ao envelhecimento e às doenças neurodegenerativas.
Esquema da disfunção da barreira hematoencefálica durante o envelhecimento e doenças neurodegenerativas, destacando novas descobertas deste artigo. A camada endotelial do glicocálice cerebral degenera com o envelhecimento, contribuindo assim para a função desregulada da barreira hematoencefálica.
Mais importante ainda, ele sugere que restaurar essa camada pode ser uma estratégia promissora para manter a integridade da barreira hematoencefálica e combater doenças cerebrais associadas ao envelhecimento.
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Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease
Sophia M. Shi, Ryan J. Suh, D. Judy Shon, Francisco J. Garcia, Josephine K. Buff, Micaiah Atkins, Lulin Li, Nannan Lu, Bryan Sun, Jian Luo, Ning-Sum To, Tom H. Cheung, M. Windy McNerney, Myriam Heiman, Carolyn R. Bertozzi and Tony Wyss-Coray
Nature. 26 February 2025
DOI: 10.1038/s41586-025-08589-9
Abstract:
The blood–brain barrier (BBB) is highly specialized to protect the brain from harmful circulating factors in the blood and maintain brain homeostasis1,2. The brain endothelial glycocalyx layer, a carbohydrate-rich meshwork composed primarily of proteoglycans, glycoproteins and glycolipids that coats the BBB lumen, is a key structural component of the BBB3,4. This layer forms the first interface between the blood and brain vasculature, yet little is known about its composition and roles in supporting BBB function in homeostatic and diseased states. Here we find that the brain endothelial glycocalyx is highly dysregulated during ageing and neurodegenerative disease. We identify significant perturbation in an underexplored class of densely O-glycosylated proteins known as mucin-domain glycoproteins. We demonstrate that ageing- and disease-associated aberrations in brain endothelial mucin-domain glycoproteins lead to dysregulated BBB function and, in severe cases, brain haemorrhaging in mice. Finally, we demonstrate that we can improve BBB function and reduce neuroinflammation and cognitive deficits in aged mice by restoring core 1 mucin-type O-glycans to the brain endothelium using adeno-associated viruses. Cumulatively, our findings provide a detailed compositional and structural mapping of the ageing brain endothelial glycocalyx layer and reveal important consequences of ageing- and disease-associated glycocalyx dysregulation on BBB integrity and brain health.
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