99% de Proteção e Sem Hormonios: Anticoncepcional Masculino Entra na Fase Final de Testes

Um novo contraceptivo masculino chamado YCT-529, que pode impedir temporariamente a produção de espermatozoides sem causar efeitos colaterais. O medicamento age bloqueando um receptor essencial para a fertilidade masculina, mas sua ação é reversível: após interromper o uso, a produção de espermatozoides volta ao normal. Testes em camundongos e primatas não humanos mostraram que o composto é 99% eficaz e seguro. Esses resultados abrem caminho para futuros testes em humanos, trazendo esperança para uma nova opção de contracepção masculina.

Como quase metade de todas as gestações nos EUA e no mundo são indesejadas, existe uma necessidade crítica de opções contraceptivas adicionais aplicáveis ​​ao longo da vida reprodutiva de mulheres e homens. Atualmente, os homens têm poucas opções de métodos contraceptivos. As mulheres, por outro lado, possuem várias alternativas, incluindo pílulas, dispositivos intrauterinos (DIU) e injeções. 

A contracepção masculina tem sido um desafio na medicina reprodutiva, pois, ao contrário das diversas opções disponíveis para as mulheres, os métodos para os homens são limitados a preservativos e vasectomia. Enquanto a vasectomia é um procedimento geralmente irreversível, os preservativos, embora eficazes, exigem uso constante e correto. 

Isso cria uma lacuna na contracepção, deixando a responsabilidade majoritariamente sobre as mulheres. Nos últimos anos, pesquisadores vêm explorando novas abordagens para um contraceptivo masculino seguro, eficaz e reversível. 

Uma das estratégias mais promissoras envolve a inibição do ácido retinoico, uma substância derivada da vitamina A essencial para a produção de espermatozoides. 

O ácido retinoico é fundamental para o desenvolvimento das células germinativas masculinas. Ele ativa receptores específicos chamados RARs (receptores de ácido retinoico), que regulam a espermatogênese. 

Estudos anteriores mostraram que camundongos geneticamente modificados sem o receptor RARα tornam-se inférteis, mas sem apresentar outros problemas de saúde. Isso levou os pesquisadores a investigarem se um bloqueio químico temporário desse receptor poderia ser uma estratégia viável para contracepção masculina.

Eles sabiam que bloquear um receptor específico do ácido retinoico, chamado RARα, poderia interromper a espermatogênese (o processo de produção de espermatozoides), levando à infertilidade temporária. 

Assim, o estudo testou se o YCT-529, um inibidor altamente seletivo desse receptor, poderia ser usado como um contraceptivo masculino seguro e reversível.

Os pesquisadores realizaram experimentos em camundongos e primatas não humanos para testar a eficácia e segurança do YCT-529.

Testes químicos e farmacológicos: Primeiro, analisaram as propriedades do YCT-529 para garantir que ele fosse seguro, bem absorvido pelo organismo e eficaz no bloqueio do RARα.

Testes em camundongos: Os animais receberam doses diárias do YCT-529 por via oral. Após quatro semanas, sua contagem de espermatozoides caiu drasticamente, tornando-os 99% inférteis. 

Camundongos tratados com diferentes doses e períodos de tempo. Foram feitas imagens de cortes histológicos (microscópicos) para observar mudanças na formação dos espermatozoides. Os camundongos tratados com 10 mg/kg por 2 semanas apresentaram alterações na estrutura das células germinativas, incluindo falhas na translocação e liberação dos espermatozoides nos túbulos seminíferos (locais onde ocorre a produção de esperma). Essas mudanças foram identificadas por diferentes estágios da maturação celular e marcadas com números e símbolos nos testes. Além disso, houve redução na quantidade de espermatozoides no epidídimo e desprendimento de células germinativas, indicando que o tratamento afetou a produção normal de esperma. Quando a dose foi aumentada para 20 mg/kg por 2 semanas, os efeitos foram ainda mais evidentes, incluindo células anormais com múltiplos núcleos e alterações na condensação do material genético. No entanto, quando o tratamento foi interrompido, os camundongos recuperaram totalmente sua fertilidade, sugerindo que o efeito contraceptivo é reversível.

Seis semanas após o fim do tratamento, a fertilidade voltou ao normal. Uma rápida recuperação da espermatogênese em testículos de machos tratados com um período de dosagem mais longo e examinados 4 semanas após o medicamento.  

a–d Seções histológicas testiculares e epididimais de camundongos machos tratados com 10 mg/kg/dia de YCT-529 por 4 semanas e encerradas 4 semanas após a CDT. Uma recuperação da espermatogênese foi observada na maioria dos túbulos com algumas anormalidades características residuais restantes, em particular falha na liberação de espermatozoides. Outras anormalidades residuais características incluíram túbulos com espermatócitos paquítenos ou espermátides redondas como as células germinativas mais avançadas e números reduzidos de espermatozoides epididimais e alguns túbulos quase completamente sem camadas inteiras de células germinativas específicas foram observados.

Testes em primatas: Em seguida, foram realizados experimentos em primatas não humanos, animais biologicamente mais próximos dos humanos. Após apenas duas semanas de tratamento, os níveis de espermatozoides caíram significativamente, sem efeitos colaterais aparentes. Cerca de 10 a 15 semanas após parar o medicamento, os animais recuperaram totalmente a fertilidade.

Os resultados indicam que o YCT-529 pode ser um método promissor de contracepção masculina não hormonal, seguro e reversível. 

O próximo passo será testar o medicamento em humanos para avaliar sua eficácia e segurança. Se  os testes forem bem-sucedidos, poderemos ter, no futuro, um contraceptivo masculino confiável, proporcionando mais opções tanto para homens quanto para casais que desejam planejar suas famílias.

Esses achados abrem caminho para testes clínicos em humanos, que serão fundamentais para confirmar a segurança e eficácia do YCT-529. Se os resultados forem positivos, poderemos, em breve, ter um contraceptivo masculino não hormonal, seguro e reversível, aumentando as opções para homens e casais no planejamento reprodutivo.

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Targeting the retinoid signaling pathway with YCT-529 for effective and reversible oral contraception in mice and primates

Nadja Mannowetz, Sanny S. W. Chung, Soma Maitra, Md Abdullah Al Noman, Henry L. Wong, Narsihmulu Cheryala, Akash Bakshi, Debra J. Wolgemuth and Gunda I. Georg, Communications Medicine. 5, Article number: 68 (2025) 

DOI: 10.1038/s43856-025-00752-7

Abstract: 

The retinoic acid receptor alpha (Rarα) has been validated as a male contraceptive target by genetic knockouts resulting in male sterility. The effects on spermatogenesis in the absence of RARα resemble the loss of RAR signaling in vitamin A deficiency, and the mice are otherwise normal. The effects on spermatogenesis in animals treated orally with the dual RARα/RARγ antagonist BMS-189453 closely phenocopies the absence of RARα function. Notably, the resulting male sterility is reversible. We, therefore, wished to identify RARα−selective inhibitors for potential male non-hormonal contraception. YCT-529 was investigated for RARα selective inhibition, physicochemical characteristics, oral bioavailability, and pharmacokinetic properties in mice and non-human primates. It was assessed in mouse mating trials to determine the most effective dosing regimen to induce infertility in male mice and in male non-human primates to reduce sperm levels. Characterization of YCT-529 shows suitable biochemical, physicochemical, and pharmacokinetic properties for in vivo testing. YCT-529 inhibits mouse fertility of male mice within 4 weeks of oral administration, correlating with disrupted spermatogenesis demonstrating specific inhibition of the RARα pathway. Within 6 weeks after cessation of dosing, mouse fertility reverses. Furthermore, YCT-529 inhibits sperm production in a non-human primate model within 2 weeks of oral dosing without adverse side effects. Within 10–15 weeks after cessation of dosing, non-human primates’ sperm counts fully reverses. These results lay the groundwork for evaluating YCT-529 in human clinical trials.